SJDAWN: St. Jude Children's Research Hospital 1. vaiheen tutkimus, jossa arvioitiin molekyylipainotteisia kaksoishoitoja lapsille ja nuorille aikuisille, joilla on toistuvia aivokasvaimia

Potentiaaliset osallistujat seulotaan ensin käyttämällä alla näkyvää seulonnan sisällyttämistä/poissulkemista. Jos he täyttävät seulontavaiheen vaatimukset, heidät arvioidaan ilmoittautumista varten yleistutkimuksen mukaanottokriteerien sekä sovellettavan ositteen osiokohtaisten mukaanotto-/poissulkemiskriteerien perusteella, jotka kaikki on esitetty alla.

SEULUKSEN SISÄLTÖPERUSTEET – KAIKKI OSALLISTUJAT:

• Osallistujat, joilla on toistuvia, progressiivisia tai tulenkestäviä aivokasvareita.
• Ikä ≥ 1 vuosi ja < 25 vuotta seulontahetkellä. Poikkeus: Osallistujat, joilla on uusiutuva, etenevä tai refraktaarinen medulloblastooma ja jotka ovat ≥ 1 ja < 40-vuotiaita tutkimusseulonnan aikaan, ovat kelvollisia seulomiseen.
• Osallistujilla ja/tai huoltajilla on kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja instituution ohjeiden mukaisesti.

TARKASTUKSEN POISKYTKEMINEN - KAIKKI OSALLISTUJAT:

• Osallistujat, joilla on diagnosoitu uusiutuva, etenevä tai refraktaarinen matala-asteinen gliooma (LGG).
• Aiempi altistuminen CDK4/6-estäjille (palbociclib, abemaciclib tai ribociclib).
• Osallistujat, joilla on ollut kliinisesti merkittäviä, hallitsemattomia sydänsairauksia ja/tai repolarisaatiohäiriöitä.
• Osallistujat, joilla on aiemmin ollut QTc-ajan pidentymistä (ts. QTc-aika > 450 ms).

Osallistujat, jotka täyttävät seulontavaiheen vaatimukset, arvioidaan sitten osallistumista varten yleistutkimukseen osallistumiskriteerien sekä sovellettavan ositteen osiokohtaisten mukaanotto-/poissulkemiskriteerien perusteella, jotka kaikki on esitetty alla.

SISÄLTÖPERUSTEET - YLEINEN TUTKIMUS - KAIKKI OSALLISTUJAT:

• Arvioitava sairaus, joka määritellään täyttävän jokin seuraavista:

  • Potilaat, joilla on mitattavissa oleva sairaus
  • Potilaat, joilla on radiologisesti havaittavia, mutta ei-mitattavissa olevia vaurioita (esim. leptomeningeaalinen sairaus)
  • Potilaat, joilla on CSF-positiivinen sairaus

• Osallistujien on täytynyt saada viimeinen annos syöpähoitoa (mukaan lukien kokeellinen) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

  • Huomautus: Osallistujilla on oltava uusiutunut, etenevä tai refraktorinen sairaus aiemman syöpähoidon aikana tai sen jälkeen.

• Osallistujien on täytynyt saada viimeinen säteilyfraktio vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Osallistujien, jotka ovat saaneet sädehoitoa lievitykseen, on täytynyt saada viimeinen osa säteilystä vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

  • Huomautus: Osallistujilla on oltava uusiutunut, etenevä tai refraktorinen sairaus aiemman sädehoidon jälkeen, jota ei pidetä lievittävänä. Palliatiivinen sädehoito määritellään paikalliseksi pienen portin RT:ksi oireiden lievittämiseksi ja/tai lievittämiseksi. (CSI:tä, kokoaivojen RT:tä, suuren kentän/portin RT:tä tai laajan kentän/portin monitasoista spinaalista RT:tä ei pidetä lievittävänä millään annoksella.)
• Osallistujien, jotka saavat kortikosteroideja, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään 1 viikon ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista ilman suunnitelmia lisätä tutkimuksia.
• Osallistujien, jotka saavat tunnettuja vahvoja CYP3A4/5:n indusoijia ja/tai vahvoja estäjiä, lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta, ja lääkkeitä, joilla on tunnettu riski QT-ajan pidentymiseen, on lopetettava näiden lääkkeiden käyttö vähintään 7 päivää ennen opintoihin ilmoittautumista.
• Osallistujien tulee lopettaa yrttivalmisteiden, yrttilääkkeiden ja ravintolisien käyttö, paitsi monivitamiinivalmisteet, vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Osallistujien on kyettävä nielemään lääkkeet. Lääkityksen antaminen g-letkun kautta on hyväksyttävää, jos osallistujalla on g-putki. Ei ole hyväksyttävää sijoittaa g-letkua tutkimuslääkkeen antamista varten.

• Osallistujilla tulee olla Lanskyn (≤ 16 vuotta) tai Karnofskyn (> 16 vuotta) pistemäärä vähintään 50 ja tutkijan näkemyksen mukaan elinajanodote on vähintään 6 viikkoa tutkimukseen ilmoittautumishetkellä.

  • Huomautus: Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoidoksi suoritusarvojen arvioimiseksi.

• Osallistujalla tulee olla riittävä luuydin ja elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

  • ANC ≥ 1000/mm3 ilman kasvutekijätukea 7 päivän sisällä testistä
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 50 000/mm^3 ilman verihiutaleiden siirtoa 7 päivän sisällä testistä
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl ilman verensiirtoa 7 päivän sisällä testistä
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 tai seerumin kreatiniini ≤ seerumin kreatiniinin maksimiarvo iän/sukupuolen perusteella (kreatiniinikynnysarvot, jotka on johdettu Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi käyttäen Centers for Disease Control and Prevention julkaisemia lapsen pituus- ja kasvutietoja tai kreatiniinipuhdistumaa ≥70 ml/ min/1,73 m^2).
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN. Kelpoisuuden kannalta ALT:n ja AST:n ULN on 45 U/L.
  • Kokonaisbilirubiini ≤ ULN tai jos > ULN, niin suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN.
• Osallistujilla ja/tai huoltajilla on kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja instituution ohjeiden mukaisesti.

POISSULKEMIETOJA – YLEINEN TUTKIMUS – KAIKKI OSALLISTUJAT:

• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joilla on muita kliinisesti merkittäviä lääketieteellisiä häiriöitä (vakavia infektioita tai merkittäviä sydän-, keuhko-, maksa-, psykiatrisia, GI-sairauksia tai muita elinten toimintahäiriöitä), jotka tutkijan arvion mukaan voivat vaarantaa heidän kykynsä sietää tai omaksua protokollahoitoa tai häiritä tutkimusmenetelmiä tai tuloksia.
• Naispuoliset osallistujat, jotka imettävät lasta.
• Osallistujat, joiden QTc-aika on > 450 ms seulonta-EKG:ssä.
• Osallistujat, joilla on patogeeninen somaattinen tai tunnettu ituradan retinoblastooma (RB1) -geenimutaatio.

(A) SISÄLTÖPERUSTEET – VAIN STRATUM A OSALLISTUJAT:

• Osallistujat, joilla on toistuva, etenevä tai refraktaarinen ei-WNT-ei-SHH (NWNS) -medulloblastooma tai ependimooma, mikä vahvistettiin keskuspatologian tarkastelussa.
• Ikä ≥ 1 vuosi ja < 25 vuotta ilmoittautumishetkellä.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen raskaustesti tähän tutkimukseen ilmoittautuessaan, ja heidän on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja 16 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
• Miespuolisten osallistujien on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä hoidon aikana ja 16 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

(A) POISULKOPERUSTEET – VAIN STRATUM A OSALLISTUJAT:

• Osallistujat, joilla on subependymooma tai myksopapillaarinen ependymooma.

(B) SISÄLTÖPERUSTEET – VAIN STRATUM B:N OSALLISTUJAT:

• Osallistujat, joilla on toistuvia, eteneviä tai refraktaarisia keskushermoston kasvaimia, jotka on vahvistettu keskuspatologian tarkastelussa ja joiden diagnoosia hoidetaan tässä tutkimuksessa.
• Ikä ≥ 1 vuosi ja < 25 vuotta opiskeluhetkellä.

• On täytettävä seuraavat paino- ja BSA-rajoitukset:

  • Annostasoille 0A rekisteröintiä varten painon on oltava ≥16 kg ja <32 kg.
  • Annostasolle 0B kirjautumiseksi painon on oltava ≥32 kg ja BSA:n ≥ 0,55 m^2.
  • Annostasolle 1 ilmoittautumiseksi painon on oltava ≥16 kg ja BSA:n ≥0,55 m^2.
  • Annostasolle 2 ilmoittautumisen on oltava painon ≥16 kg ja BSA:n ≥ 0,63 m^2
  • Annostasoille 3 tai 4A ilmoittautumiseksi painon on oltava ≥16 kg
  • Annostasoille 4B tai 5 ilmoittautumisen on oltava ≥20kg ja ≤106kg
• Osallistujan on kyettävä nielemään trametinibitabletit.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen raskaustesti tähän tutkimukseen ilmoittautuessaan, ja heidän on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja 16 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
• Miespuolisten osallistujien on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä hoidon aikana ja 16 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

(B) POISULKOPERUSTEET – VAIN STRATUM B:N OSALLISTUJAT: Tähän tutkimukseen kelvolliset osallistujat EIVÄT saa täyttää MITÄÄN seuraavista kriteereistä.

• Osallistujat, joilla on matala-asteinen gliooma (LGG) tai diffuusi sisäinen Pontine gliooma (DIPG).
• Aiempi altistuminen MEK-estäjille (esim. trametinibi, selumetinibi).
• Osallistujat, joilla on poikkeava LVEF seulonnassa, määriteltynä > 10 % normaalin alarajan alapuolella seulonnassa.
• Osallistujat, joilla on verkkokalvon laskimotukos (RVO).
• Aiempi altistuminen MEK-estäjille (ts. trametinibille, selumetinibille.

(C) SISÄLTÖPERUSTEET – VAIN STRATUM C:N OSALLISTUJAT:

• Osallistujat, joilla on uusiutuva, progressiivinen tai refraktaarinen SHH-medulloblastooma ja joko a:n tai b:n läsnäolo, mikä vahvistettiin kasvainnäytteen keskuspatologian tarkastelussa: a) 9q:n kopiomäärän menetys b) PTCH1-mutaatio ja joiden diagnoosia hoidetaan tässä tutkimuksessa.
• Ikä ≥ 10 vuotta ja < 40 vuotta opiskeluhetkellä.
• Osallistujan tulee olla luustoltaan kypsä, kuten naiset, joiden luusto on ≥ 15 vuotta (180 kuukautta) ja miehiä, joiden luusto on ≥ 17 vuotta (204 kuukautta). Tämä sisältää osallistujat, jotka ovat kahden keskihajonnan sisällä tästä arvosta (eli jos SD = 11 kuukautta luuiän perusteella; silloin miespotilas, jonka luu-ikä on 182 kuukautta, olisi kelvollinen; tai naispotilas, jonka luu-ikä on 158 kuukautta .)
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti tähän tutkimukseen ilmoittautuessaan, ja heidän on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja 8 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
• Miespuolisten osallistujien on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä hoidon aikana ja 8 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

(C) POISKIELTÄMISPERUSTEET – OSIO C:

• Altistuminen tasoitetulle inhibiittorille (vismodegib, sonidegib) viimeisen 6 kuukauden aikana.