SJDAWN: St. Jude Children's Research Hospital Fas 1-studie som utvärderar molekylärt drivna dublettterapier för barn och unga vuxna med återkommande hjärntumörer

Potentiella deltagare kommer först att screenas med hjälp av screeninginkludering/exkludering som visas nedan. Om de uppfyller kraven för screeningfasen kommer de sedan att utvärderas för inskrivning baserat på den övergripande studiens inklusionskriterier samt de stratumspecifika inklusions-/exkluderingskriterierna för det tillämpliga stratumet, som alla visas nedan.

SCREENING INKLUSIONSKRITERIER - ALLA DELTAGARE:

• Deltagare med återkommande, progressiva eller refraktära hjärntumörer.
• Ålder ≥ 1 år och < 25 år vid tidpunkten för screening. Undantag: Deltagare med återkommande, progressivt eller refraktärt medulloblastom och är ≥ 1 och < 40 år gamla vid tidpunkten för studiescreening är berättigade till screening.
• Deltagare och/eller vårdnadshavare har förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer.

SCREENING EXCLUSION CRITERIAS - ALLA DELTAGARE:

• Deltagare med diagnosen återkommande, progressivt eller refraktärt låggradigt gliom (LGG).
• Tidigare exponering för en CDK4/6-hämmare (palbociclib, abemaciclib eller ribociclib).
• Deltagare med en historia av kliniskt signifikanta, okontrollerade hjärtsjukdomar och/eller repolarisationsavvikelser.
• Deltagare med någon historia av QTc-förlängning (dvs. QTc-intervall på > 450 msek).

Deltagare som uppfyller kraven för screeningfasen kommer sedan att utvärderas för inskrivning baserat på den övergripande studiens inklusionskriterier samt de stratumspecifika inklusions-/exkluderingskriterierna för det tillämpliga stratumet, som alla visas nedan.

INKLUSIONSKRITERIER - ÖVERGRIPANDE STUDIE - ALLA DELTAGARE:

• Evaluerbar sjukdom, definierad som att uppfylla något av följande:

  • Patienter som har mätbar sjukdom
  • Patienter med radiologiskt urskiljbara men icke-mätbara lesioner (dvs. leptomeningeal sjukdom)
  • Patienter med CSF-positiv sjukdom

• Deltagarna måste ha fått sin sista dos av anticancerterapi (inklusive experimentell) minst 4 veckor före studieregistreringen.

  • Obs: Deltagarna måste ha återfallit med återkommande, progressiv eller refraktär sjukdom på eller efter någon tidigare anticancerterapi.

• Deltagarna måste ha fått sin sista fraktion av strålning minst 4 veckor innan studieinskrivning. Deltagare som fått strålbehandling för palliation ska ha fått sin sista del av strålningen minst 2 veckor innan studieinskrivning.

  • Obs: Deltagarna måste ha återfallit med återkommande, progressiv eller refraktär sjukdom efter någon tidigare strålbehandling som inte anses vara palliativ. Palliativ strålbehandling definieras som lokal liten port RT för att lindra och/eller lindra symtom. (CSI, helhjärna RT, stort fält/port RT eller stort fält/port multilevel spinal RT kommer inte att betraktas som palliativ vid någon dos.)
• Deltagare som får kortikosteroider måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före studieregistrering utan planer på upptrappning.
• Deltagare som får kända starka inducerare och/eller starka hämmare av CYP3A4/5, läkemedel som har ett snävt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5 och läkemedel som medför en känd risk för QT-förlängning måste avbryta dessa läkemedel minst 7 gånger. dagar innan studieanmälan.
• Deltagarna måste avbryta behandlingen med växtbaserade preparat, växtbaserade läkemedel och kosttillskott, med undantag för multivitaminer, minst 7 dagar före studieregistreringen.
• Deltagarna måste kunna svälja medicin. Det är acceptabelt att administrera medicin via ett g-rör om deltagaren har ett g-rör. Det är inte acceptabelt att placera ett g-rör i syfte att leverera studiemedicin.

• Deltagarna måste ha en Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) poäng på minst 50 och, enligt utredarens åsikt, en förväntad livslängd på minst 6 veckor vid tidpunkten för studieregistreringen.

  • Obs: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• Deltagaren måste ha adekvat benmärgs- och organfunktion definierad som:

  • ANC ≥ 1000/mm3 utan tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar efter testet
  • Trombocytantal ≥ 50 000/mm^3 utan stöd av trombocyttransfusion inom 7 dagar efter testet
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL utan stöd av en blodtransfusion inom 7 dagar efter testet
  • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin ≤ det maximala serumkreatinin baserat på ålder/kön (tröskelkreatininvärden härledda från Schwartz-formeln för att uppskatta GFR med användning av barnlängd och staturdata publicerade av Centers for Disease Control and Prevention eller kreatininclearance ≥70 mL/ min/1,73 m^2).
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 x ULN. För kvalificeringsändamål är ULN för ALT och AST 45 U/L.
  • Totalt bilirubin ≤ ULN eller om > ULN då direkt bilirubin ≤ 1,5xULN.
• Deltagare och/eller vårdnadshavare har förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer.

EXKLUSIONSKRITERIER - ÖVERGRIPANDE STUDIE - ALLA DELTAGARE:

• Deltagare som får andra undersökningsmedel.
• Deltagare med andra kliniskt signifikanta medicinska störningar (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever-, psykiatrisk, GI-sjukdom eller annan organdysfunktion) som enligt utredarens bedömning skulle kunna äventyra deras förmåga att tolerera eller absorbera protokollbehandling eller skulle störa studieprocedurerna eller resultat.
• Kvinnliga deltagare som ammar ett barn.
• Deltagare med QTc-intervall på > 450 msek på screening-EKG.
• Deltagare med en patogen somatisk eller känd genmutation från könsceller retinoblastom (RB1).

(A) INKLUSIONSKRITERIER - ENDAST DELTAGARE STRATUM A:

• Deltagare med återkommande, progressivt eller refraktärt Non-WNT Non-SHH (NWNS) medulloblastom eller ependymom som bekräftats genom central patologisk granskning.
• Ålder ≥ 1 år och < 25 år vid inskrivningstillfället.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid tidpunkten för inskrivningen i denna studie och vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i 16 veckor efter avslutad behandling med studieläkemedlet.
• Manliga deltagare med barnfaderpotential måste vara villiga att använda medicinskt godtagbar preventivmedel under behandlingen och i 16 veckor efter avslutad behandling.

(A) EXKLUSIONSKRITERIER - ENDAST DELTAGARE STRATUM A:

• Deltagare med subependymom eller myxopapillärt ependymom.

(B) INKLUSIONSKRITERIER - ENDAST DELTAGARE STRATUM B:

• Deltagare med återkommande, progressiva eller refraktära CNS-tumörer som bekräftats genom central patologigranskning och vars diagnos behandlas i denna studie.
• Ålder ≥ 1 år och < 25 år vid studieanmälan.

• Måste uppfylla följande vikt- och BSA-begränsningar:

  • För inskrivning på dosnivåer 0A, måste ha en vikt ≥16kg och <32kg.
  • För registrering på dosnivå 0B, måste ha en vikt på ≥32 kg och BSA ≥ 0,55m^2.
  • För inskrivning på dosnivå 1, måste ha en vikt ≥16kg och BSA ≥0,55m^2.
  • För registrering på dosnivå 2, måste ha en vikt ≥16 kg och BSA≥ 0,63m^2
  • För inskrivning på dosnivåer 3 eller 4A, måste ha en vikt ≥16 kg
  • För registrering på dosnivåerna 4B eller 5, måste ha en vikt ≥20 kg och ≤106 kg
• Deltagaren måste kunna svälja trametinibtabletter.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid tidpunkten för inskrivningen i denna studie och vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i 16 veckor efter avslutad behandling med studieläkemedlet.
• Manliga deltagare med barnfaderpotential måste vara villiga att använda medicinskt godtagbar preventivmedel under behandlingen och i 16 veckor efter avslutad behandling.

(B) EXKLUSIONSKRITERIER - ENDAST DELTAGARE STRATUM B: Deltagare som är kvalificerade för denna studie får INTE uppfylla NÅGOT av följande kriterier.

• Deltagare med Låggradigt Gliom (LGG) eller Diffus Intrinsic Pontine Gliom (DIPG).
• Tidigare exponering för en MEK-hämmare (dvs. trametinib, selumetinib).
• Deltagare med onormal LVEF vid screening, definierad som > 10 % under nedre normalgräns vid screening.
• Deltagare med retinal venocklusion (RVO).
• Tidigare exponering för en MEK-hämmare (dvs trametinib, selumetinib.

(C) INKLUSIONSKRITERIER - ENDAST STRATUM C-DELTAGARE:

• Deltagare med återkommande, progressivt eller refraktärt SHH-medulloblastom och närvaro av antingen a eller b som bekräftats av central patologisk granskning av tumörprovet: a) antal kopior av 9q b) PTCH1-mutation och vars diagnos behandlas i denna studie.
• Ålder ≥ 10 år och <40 år vid tidpunkten för studieanmälan.
• Deltagaren måste vara skelettmogen enligt definition som kvinnor med en benålder ≥ 15 år (180 månader) och män med en benålder ≥ 17 år (204 månader). Detta inkluderar deltagare som ligger inom 2 standardavvikelser av detta värde (dvs. om SD = 11 månader på benåldern; då skulle en manlig patient som har en benålder på 182 månader vara berättigad; eller en kvinnlig patient med en benålder på 158 månader .)
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid tidpunkten för inskrivningen till denna studie och vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i 8 månader efter avslutad behandling med studieläkemedlet.
• Manliga deltagare med barnfaderpotential måste vara villiga att använda medicinskt godtagbar preventivmedel under behandlingen och i 8 månader efter avslutad behandling.

(C) EXKLUSIONSKRITERIER - STRATUM C:

• Exponering för utjämnad inhibitor (vismodegib, sonidegib) under de senaste 6 månaderna.