Une étude associant le mésylate d'éribuline à l'avelumab chez des patients atteints d'un cancer des cellules urothéliales métastatiques inéligibles au cisplatine

Critère d'intégration:

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance ECOG de 0-2 au moment de l'inscription.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Les patients de stade IV sont soit localement avancés avec atteinte ganglionnaire (ces patients doivent avoir une maladie N3) soit avec un cancer urothélial métastatique-M1 positif de la vessie et des voies supérieures.
• Carcinome urothélial de la vessie prouvé histologiquement avec une composante cellulaire transitionnelle prédominante. L'adénocarcinome, la différenciation des cellules squameuses ou toute autre histologie atypique (telle que plasmacytoïde ou sarcomotoïde) de la vessie seront autorisés dans l'étude, à condition qu'ils forment <50 % de l'histologie.
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1 pour les tumeurs solides.

• Patients inéligibles au cisplatine définis par la présence d'un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Insuffisance rénale (GFR ≥ 30 mais ≤ 60 cc/min). Le DFG doit être évalué par mesure directe (c'est-à-dire clairance de la créatinine ou éthylènediaminetétra-acétate) ou, si non disponible, par calcul à partir de la créatinine sérique/plasmatique par l'équation de Cockroft-Gault.
  • Perte auditive de grade ≥ 2 (perte auditive mesurée par audiométrie de 25 dB à deux fréquences contiguës)
  • Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (Veuillez noter que pour l'inscription à cet essai, les patients doivent avoir une neuropathie périphérique de grade 2 ou inférieur)
  • Statut de performance ECOG de 2
  • NYHA Class III-IV CHF (Veuillez noter que pour l'inscription à cet essai, les patients doivent avoir une fraction d'éjection> 35% mesurée sur ECHO)
• Les patients doivent être naïfs de traitement pour la maladie métastatique. L'utilisation de la chimiothérapie sous forme néoadjuvante ou adjuvante est autorisée à condition que la période entre la dernière dose de traitement et l'inscription soit > 12 mois et que les sujets aient récupéré de tous les effets toxiques réversibles du régime (autres que l'alopécie) jusqu'au grade ≤ 1 ou au départ.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude :

Hématologique:

• Plaquette ≥ 100K/mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL

Rénal:

• Clairance de la créatinine calculée

  • ≥ 30 cc/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976)
  • ou par des critères équivalents tels que le DFG mesuré par le laboratoire de l'hôpital
  • ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

Mâles:

Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) . 72 x créatinine sérique (mg/dL)

Femelles :

Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

Hépatique:

• Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN

Coagulation:

• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN pour les patients qui ne sont sous aucun anticoagulant.

Les patients sous warfarine devraient passer à un anticoagulant à courte durée d'action tel que l'apixaban oral ou l'injection de lovenox. Avant l'entrée dans l'essai, leur INR doit être < 2,0. Les patients qui sont déjà sous anticoagulants à courte durée d'action seraient autorisés à s'inscrire à l'étude à condition que leur INR <2,0

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser une méthode de contraception très efficace à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après l'arrêt du traitement.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.
• Disponibilité du tissu tumoral de base (biopsie fraîche ou archivage) avant l'inscription à l'essai clinique. Les échantillons de TURBT sont préférés, mais les tissus des ganglions lymphatiques ou des zones viscérales sont également acceptables. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, le sujet doit être prêt à consentir à une nouvelle biopsie pour la recherche avant l'inscription au protocole de thérapie. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles et qu'il n'y a pas de sites propices à la biopsie, l'inscription doit être discutée avec le parrain-investigateur au cas par cas.
• La radiothérapie palliative avant ou pendant le traitement est autorisée si elle est indiquée. Cependant, si avant le début du traitement, la radiothérapie doit se terminer au moins 7 jours avant le cycle 1 jour 1 de traitement.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères ci-dessous ne peuvent pas participer à l'étude :

• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 2 semaines précédant l'enregistrement.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris Avelumab.
• Immunothérapie systémique antérieure. L'utilisation antérieure de BCG intravésical est acceptable.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive. Cependant, un cancer de la prostate traité de manière adéquate il y a plus de 3 ans sans changement significatif du PSA au cours des 6 derniers mois peut être inclus.
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ.
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse pour la récidive locale uniquement et non pour une maladie systémique (immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux ou autre agent expérimental) dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude et dans les 6 semaines pour le BCG intravésical ou la mitomycine C .
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms sur l'électrocardiogramme (ECG) à l'aide de la correction de Frediricia.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude, à l'exception de : a) stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) b) corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui sont ne pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent, c) des stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Toute toxicité non résolue (≥ CTCAE grade 2) d'un traitement anticancéreux antérieur. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, une perte auditive). L'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. REMARQUE : les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique immunosuppresseur sont éligibles. Les patients ayant des antécédents d'asthme infantile complètement résolu ou d'atopie sont également éligibles.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• Antécédents et/ou pneumonite confirmée.
• Antécédents d'immunodéficience primaire.
• Antécédents de transplantation d'organes, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• Antécédents d'hypersensibilité à l'avelumab ou au mésylate d'éribuline, y compris des réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade ≥ 3).

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique
  • ulcère gastro-duodénal actif ou gastrite, ou diathèses hémorragiques actives,
  • maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique (antigène de surface du VHB positif), d'hépatite C (effectuer l'ARN du VHC si le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif) ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : les tests seront effectués, le cas échéant, à la discrétion du médecin.
• - Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant le début du traitement par Avelumab. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Sujets féminins enceintes, allaitant ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception. Pour cette étude, les patients masculins ou féminins en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception hautement efficaces et acceptables tout au long de leur participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
• Métastases cérébrales ou antécédent de carcinose leptoméningée.
• Sujets présentant des crises incontrôlées.