Исследование комбинации эрибулина мезилата с авелумабом у пациентов с неподходящим метастатическим уротелиально-клеточным раком цисплатина

Критерии включения:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Статус производительности ECOG 0-2 на момент регистрации.
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
• Пациенты на стадии IV либо с локально распространенным лимфоузлом (у этих пациентов должно быть заболевание N3), либо с метастатическим M1-положительным уротелиальным раком мочевого пузыря и верхних мочевых путей.
• Гистологически доказанная уротелиальная карцинома мочевого пузыря с преобладанием переходно-клеточного компонента. Аденокарцинома, плоскоклеточная дифференцировка или другая атипичная гистология (например, плазмацитоид или саркомотоид) мочевого пузыря будут разрешены в исследовании при условии, что они составляют <50% гистологии.
• Наличие измеримого заболевания согласно RECIST v1.1 для солидных опухолей.

• Пациенты, которым цисплатин не подходит, определяется наличием одного или нескольких из следующих признаков:

  • Нарушение функции почек (СКФ ≥ 30, но ≤ 60 см3/мин). СКФ следует оценивать прямым измерением (т. клиренс креатинина или этилендиаминтетраацетат) или, если данные недоступны, путем расчета креатинина сыворотки/плазмы по уравнению Кокрофта-Голта.
  • Потеря слуха ≥ 2 степени (потеря слуха, измеренная с помощью аудиометрии, составляет 25 дБ на двух смежных частотах)
  • Периферическая невропатия ≥ 2 степени (Обратите внимание, что для включения в это исследование пациенты должны иметь периферическую невропатию 2 степени или ниже)
  • Статус производительности ECOG 2
  • ЗСН класса III-IV по NYHA (Обратите внимание, что для включения в это исследование у пациентов должна быть фракция выброса >35%, измеренная по ЭХО)
• Пациенты должны быть ранее не получавшими лечения по поводу метастатического заболевания. Использование химиотерапии в неоадъювантной или адъювантной форме разрешено при условии, что период времени между последней дозой лечения и включением в исследование составляет > 12 месяцев, а субъекты должны выздороветь от всех обратимых токсических эффектов режима (кроме алопеции) до ≤ степени 1 или исходного уровня.
• Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации исследования:

Гематологические:

• Тромбоциты ≥ 100K/мм^3
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 К/мм^3
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл

Почечная:

• Расчетный клиренс креатинина

  • ≥ 30 см3/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976)
  • или по эквивалентным критериям, таким как измеренная СКФ в лаборатории больницы
  • или путем 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

Кобели:

CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст). 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

Печеночный:

• Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН

Коагуляция:

• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН для пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Пациентам, принимающим варфарин, потребуется перейти либо на антикоагулянт короткого действия, такой как пероральный апиксабан, либо на инъекцию ловенокса. Перед включением в исследование их МНО должно быть <2,0. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты короткого действия, могут быть допущены к участию в исследовании при условии, что их МНО <2,0.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до регистрации.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента информированного согласия до 90 дней после прекращения лечения.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено регистрирующим врачом или ответственным за протокол.
• Наличие исходной опухолевой ткани (свежая биопсия или архив) до включения в клиническое исследование. Образцы ТУРПЖ предпочтительнее, но также приемлемы ткани из лимфатических узлов или внутренних органов. Если архивная ткань недоступна, субъект должен быть готов дать согласие на свежую биопсию для исследования до регистрации на протокольную терапию. Если архивная ткань недоступна и нет мест, пригодных для биопсии, зачисление в исследование должно обсуждаться со спонсором-исследователем в каждом конкретном случае.
• При наличии показаний допускается паллиативная лучевая терапия до или во время лечения. Однако, если до начала лечения, лучевая терапия должна быть завершена по крайней мере за 7 дней до цикла 1 день 1 лечения.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:

• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 2 недель до регистрации.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая авелумаб.
• Предыдущая системная иммунотерапия. Допустимо предшествующее внутрипузырное введение БЦЖ.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива. Однако может быть включен адекватно леченный рак предстательной железы более 3 лет назад без значительных изменений уровня ПСА за последние 6 месяцев.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно леченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ.
• Получение последней дозы противораковой терапии только при местном рецидиве, а не при каком-либо системном заболевании (иммунотерапия, эндокринная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела или другой исследуемый агент) в течение 14 дней до регистрации в исследовании и в течение 6 недель. для внутрипузырного введения БЦЖ или митомицина С.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс на электрокардиограмме (ЭКГ) с использованием поправки Фредеририсии.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до регистрации в исследовании, за исключением: а) интраназальных, ингаляционных, местных стероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных инъекций); не превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида; в) стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).
• Любая нерешенная токсичность (≥CTCAE степени 2) от предыдущей противораковой терапии. Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого продукта не обосновано (например, потеря слуха). Алопеция, сенсорная невропатия степени ≤ 2 или другая степень ≤ 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего агента. ПРИМЕЧАНИЕ. Подходят субъекты с диабетом типа I, витилиго, заболеваниями гипо- или гипертиреоза или псориазом, не требующие иммуносупрессивного системного лечения. Пациенты с полностью разрешившейся детской астмой или атопией в анамнезе также имеют право на участие.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• История и/или подтвержденный пневмонит.
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Гиперчувствительность к авелумабу или эрибулину мезилату в анамнезе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (степень ≥ 3).

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • продолжающаяся или активная инфекция, требующая системной терапии
  • активная язвенная болезнь или гастрит, или активный геморрагический диатез,
  • психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
• Любой субъект, у которого имеются признаки острого или хронического гепатита В (положительный результат на поверхностный антиген ВГВ), гепатита С (выполните определение РНК ВГС, если скрининговый тест на антитела к ВГС положительный) или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: тестирование будет проводиться, если это применимо, по усмотрению врача.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после начала лечения авелумабом. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью. Для этого исследования пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом должны использовать две высокоэффективные и приемлемые формы контрацепции на протяжении всего периода их участия в исследовании и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Метастазы в головной мозг или лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками.