Az eribulin-mezilátot avelumabbal kombináló vizsgálat ciszplatinra nem alkalmas metasztatikus urothelsejtrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatban való részvételhez az alanynak meg kell felelnie az összes alábbi vonatkozó felvételi kritériumnak:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2 a beiratkozáskor.
• Várható élettartam >12 hét.
• IV. stádiumú betegek vagy lokálisan előrehaladott csomópont-pozitív (ezeknek a betegeknek N3-as betegségben kell lenniük), vagy metasztatikus M1-pozitív húgyhólyag- és felső traktus urothelrákban.
• Szövettanilag igazolt húgyhólyag uroteliális karcinóma, túlnyomórészt átmeneti sejtkomponenssel. A húgyhólyag adenokarcinómája, laphámsejtes differenciálódása vagy egyéb atipikus szövettani (például plazmacitoid vagy sarcomotoid) vizsgálata megengedett, feltéve, hogy ezek a szövettan <50%-át teszik ki.
• Mérhető betegség jelenléte a RECIST v1.1 szerint szolid daganatok esetén.

• A ciszplatinra alkalmatlan betegek az alábbiak közül egy vagy több jelenléte miatt:

  • Károsodott veseműködés (GFR ≥ 30, de ≤ 60 cc/perc). A GFR-t közvetlen méréssel kell értékelni (pl. kreatinin-clearance vagy etilén-diamin-tetra-acetát), vagy ha nem áll rendelkezésre, a szérum/plazma kreatininből a Cockroft-Gault egyenlettel számítva.
  • ≥ 2. fokozatú halláscsökkenés (25 dB audiometriával mért halláscsökkenés két szomszédos frekvencián)
  • ≥ 2-es fokozatú perifériás neuropátia (Kérjük, vegye figyelembe, hogy ebbe a vizsgálatba a betegeknek legalább 2-es fokozatú perifériás neuropátiával kell rendelkezniük)
  • 2. ECOG teljesítményállapota
  • NYHA III-IV. osztályú CHF (Kérjük, vegye figyelembe, hogy ebbe a vizsgálatba a betegek ejekciós frakciójának >35%-nak kell lennie az ECHO-n mérve)
• A betegeknek még nem kell kezelniük a metasztatikus betegséget. A kemoterápia alkalmazása neoadjuváns vagy adjuváns formában megengedett, feltéve, hogy az utolsó adag kezelés és a felvétel között eltelt idő több mint 12 hónap, és az alanyoknak a kezelési rend minden reverzibilis toxikus hatásából (az alopecia kivételével) ≤ 1. fokozatra vagy kiindulási állapotra kell felépülniük.
• Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása; minden szűrőlaboratórium, amelyet a vizsgálati regisztrációt megelőző 28 napon belül meg kell szerezni:

Hematológiai:

• Thrombocyta ≥ 100K/mm^3
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl

Vese:

• Számított kreatinin-clearance

  • ≥ 30 cm3/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (Cockcroft és Gault 1976)
  • vagy egyenértékű kritériumok szerint, mint például a kórház laboratóriumában mért GFR
  • vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

Férfiak:

Kreatinin CL (ml/perc) = súly (kg) x (140 - életkor). 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

Nők:

Kreatinin CL (ml/perc) = testtömeg (kg) x (140 – életkor) x 0,85 x 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

Máj:

• Bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN

Alvadás:

• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN olyan betegeknél, akik nem szednek semmilyen antikoagulánst.

A warfarint szedő betegeknek rövid hatású antikoagulánsra, például orális apixabanra vagy lovenox injekcióra kell váltaniuk. A vizsgálatba való belépés előtt az INR-nek <2,0-nak kell lennie. Azok a betegek, akik már rövid hatású antikoagulánsokat szednek, beiratkozhatnak a vizsgálatba, feltéve, hogy INR-jük <2,0

• A fogamzóképes korú nőknek a regisztrációt megelőző 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a beleegyezésüktől számítva a kezelés abbahagyását követő 90 napig.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll kidolgozója által meghatározottak szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt.
• A kiindulási daganatszövet rendelkezésre állása (friss biopszia vagy archívum) a klinikai vizsgálatba való beiratkozás előtt. A TURBT minták előnyösek, de a nyirokcsomókból vagy a zsigeri területekről származó szövetek is elfogadhatók. Ha nem áll rendelkezésre archív szövet, az alanynak hajlandónak kell lennie arra, hogy a protokollterápiára való regisztrációt megelőzően új biopsziát végezzen kutatás céljából. Ha nem áll rendelkezésre archív szövet, és nincs biopsziára alkalmas hely, a felvételt eseti alapon meg kell beszélni a szponzor-vizsgálóval.
• A kezelés előtt vagy alatt palliatív sugárkezelés megengedett, ha indokolt. Ha azonban a kezelés megkezdése előtt a sugárkezelést legalább 7 nappal a ciklus 1. napja előtt be kell fejezni.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban:

• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel a regisztrációt megelőző 2 héten belül.
• Bármilyen korábbi kezelés PD1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve az Avelumabot is.
• Korábbi szisztémás immunterápia. Az intravesicalis BCG korábbi alkalmazása elfogadható.

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata. Azonban a több mint 3 éve megfelelően kezelt prosztatarák, amelynél az elmúlt 6 hónapban nem változott szignifikáns PSA-érték, beszámítható.
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül, például méhnyakrák in situ.
• A rákellenes terápia utolsó adagjának kézhezvétele csak lokális kiújulásra, és nem szisztémás betegségre (immunterápia, endokrin terápia, biológiai terápia, tumor embolizáció, monoklonális antitestek vagy egyéb vizsgált szer) a vizsgálati regisztrációt megelőző 14 napon belül és 6 héten belül intravesicalis BCG vagy mitomicin C esetében.
• A szívfrekvencia alapján korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms az elektrokardiogramon (EKG) Frediricia korrekciójával.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a vizsgálati regisztrációt megelőző 28 napon belül, kivéve: a) intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció) b) szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek ne haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot, c) szteroidokat a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Bármilyen megoldatlan toxicitás (≥CTCAE 2. fokozat) a korábbi rákellenes kezelésből. Olyan irreverzibilis toxicitású alanyok is bevonhatók, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati készítmény súlyosbítja (pl. halláskárosodás). Alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy egyéb ≤ 2-es fokozat, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. MEGJEGYZÉS: I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pajzsmirigy-túlműködésben, illetve immunszuppresszív szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben szenvedő betegek jogosultak. Azok a betegek is jogosultak, akiknek a kórtörténetében teljesen megoldódott gyermekkori asztma vagy atópia.
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás).
• Előzményben szereplő és/vagy igazolt tüdőgyulladás.
• Primer immunhiány kórtörténetében.
• Szervátültetés története, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Az Avelumabbal vagy Eribulin-meziláttal szembeni túlérzékenység anamnézisében, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (≥ 3. fokozat).

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
  • aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, vagy aktív vérzéses diathesis,
  • pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyeztetnék a vizsgálati alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. ), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• Bármely alany, akiről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B-re (pozitív HBV felszíni antigén), hepatitisz C-re (HCV RNS-t kell végezni, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív) vagy humán immundeficiencia vírusra (HIV) van. Megjegyzés: a vizsgálatot adott esetben az orvos belátása szerint végezzük el.
• Élő, legyengített oltás beérkezése a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy az Avelumab-kezelés megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy olyan reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert. Ehhez a vizsgálathoz a reproduktív potenciállal rendelkező férfi vagy nőbetegeknek két rendkívül hatékony és elfogadható fogamzásgátlási formát kell alkalmazniuk a vizsgálatban való részvételük során, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Agyi metasztázisok vagy leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok.