Een studie waarin eribulin-mesylaat wordt gecombineerd met Avelumab bij patiënten met gemetastaseerde urotheelcelkanker die niet in aanmerking komen voor cisplatine

Inclusiecriteria:

De proefpersoon moet aan alle volgende toepasselijke inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van 0-2 op het moment van inschrijving.
• Levensverwachting van >12 weken.
• Stadium IV-patiënten ofwel lokaal gevorderde klierpositief (deze patiënten moeten N3-ziekte hebben) of gemetastaseerde M1-positieve urotheelkanker van de blaas en het bovenste deel van het kanaal.
• Histologisch bewezen urotheelcarcinoom van de blaas met overheersende overgangscelcomponent. Adenocarcinoom, plaveiselceldifferentiatie of andere atypische histologie (zoals plasmacytoïde of sarcomotoïde) van de blaas zijn toegestaan ​​in het onderzoek, op voorwaarde dat ze <50% van de histologie uitmaken.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 voor solide tumoren.

• Patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine, gedefinieerd door de aanwezigheid van een of meer van de volgende:

  • Verminderde nierfunctie (GFR ≥ 30 maar ≤ 60 cc/min). GFR moet worden beoordeeld door middel van directe meting (d.w.z. creatinineklaring of ethyleendiaminetetra-acetaat) of, indien niet beschikbaar, door berekening van serum/plasmacreatinine met behulp van de Cockroft-Gault-vergelijking.
  • Graad ≥ 2 gehoorverlies (gehoorverlies gemeten door audiometrie van 25 dB bij twee aangrenzende frequenties)
  • Perifere neuropathie graad ≥ 2 (Houd er rekening mee dat patiënten voor deelname aan deze studie perifere neuropathie graad 2 of lager moeten hebben)
  • ECOG-prestatiestatus van 2
  • NYHA klasse III-IV CHF (Houd er rekening mee dat patiënten voor deelname aan deze studie een ejectiefractie van >35% moeten hebben, gemeten op ECHO)
• Patiënten moeten behandelingsnaïef zijn voor gemetastaseerde ziekte. Het gebruik van chemotherapie in neoadjuvante of adjuvante vorm is toegestaan, op voorwaarde dat de tijdsperiode tussen de laatste dosis van de behandeling en inschrijving >12 maanden is en de proefpersonen hersteld moeten zijn van alle reversibele toxische effecten van het regime (anders dan alopecia) tot ≤Graad 1 of baseline.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de studieregistratie:

Hematologisch:

• Bloedplaatjes ≥ 100K/mm^3
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl

nier:

• Berekende creatinineklaring

  • ≥ 30 cc/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976)
  • of door gelijkwaardige criteria zoals gemeten GFR door het ziekenhuislaboratorium
  • of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

reuen:

Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd). 72 x serumcreatinine (mg/dL)

Vrouwtjes:

Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

Lever:

• Bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN

coagulatie:

• International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN voor patiënten die geen anticoagulantia gebruiken.

Patiënten die warfarine gebruiken, moeten overschakelen op een kortwerkend anticoagulans zoals orale apixaban of lovenox-injectie. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet hun INR <2,0 zijn. Patiënten die al kortwerkende anticoagulantia gebruiken, mogen zich inschrijven voor het onderzoek op voorwaarde dat hun INR <2,0

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na stopzetting van de behandeling.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.
• Beschikbaarheid van uitgangstumorweefsel (verse biopsie of archivering) voorafgaand aan deelname aan de klinische proef. TURBT-specimens hebben de voorkeur, maar weefsel van lymfeklieren of viscerale gebieden is ook acceptabel. Als archiefmateriaal niet beschikbaar is, moet de proefpersoon bereid zijn om toestemming te geven voor een nieuwe biopsie voor onderzoek voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie. Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is en er geen plaatsen zijn die vatbaar zijn voor biopsie, moet de inschrijving geval per geval worden besproken met de sponsor-onderzoeker.
• Palliatieve radiotherapie voorafgaand aan of tijdens de behandeling is op indicatie toegestaan. Als de bestraling echter vóór het begin van de behandeling moet zijn voltooid, moet deze ten minste 7 dagen vóór cyclus 1, dag 1 van de behandeling, zijn voltooid.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de onderstaande criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan het onderzoek:

• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct binnen 2 weken voorafgaand aan registratie.
• Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief Avelumab.
• Eerdere systemische immunotherapie. Eerder gebruik van intravesicale BCG is acceptabel.

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief. Adequaat behandelde prostaatkanker >3 jaar geleden zonder significante verandering in PSA gedurende de afgelopen 6 maanden kan echter wel worden meegenomen.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ.
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie alleen voor lokaal recidief en niet voor enige systemische ziekte (immunotherapie, endocriene therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen of ander onderzoeksmiddel) binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie en binnen 6 weken voor intravesicale BCG of mitomycine C.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms op elektrocardiogram (ECG) met behulp van Frediricia's correctie.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór registratie van het onderzoek, met uitzondering van: a) intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie) b) systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet meer dan 10 mg prednison of een equivalente corticosteroïde per dag gebruiken, c) steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Elke onopgeloste toxiciteit (≥CTCAE graad 2) van eerdere antikankertherapie. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksproduct worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies). Alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker zijn aanvaardbaar.
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte die zou kunnen verergeren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. OPMERKING: Personen met diabetes type I, vitiligo, hypo- of hyperthyreoïdie of psoriasis die geen immunosuppressieve systemische behandeling nodig hebben, komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van volledig verdwenen astma of atopie bij kinderen komen ook in aanmerking.
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
• Geschiedenis van en / of bevestigde pneumonitis.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Geschiedenis van orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor Avelumab of Eribulinemesylaat, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥ 3).

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist
  • actieve maagzweer of gastritis, of actieve bloedingsdiathese,
  • psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
• Elke proefpersoon waarvan bekend is dat hij tekenen heeft van acute of chronische hepatitis B (positief HBV-oppervlakteantigeen), hepatitis C (voer HCV-RNA uit als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: indien van toepassing wordt er getest naar goeddunken van de arts.
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling met Avelumab. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Voor deze studie moeten mannelijke of vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel twee zeer effectieve en aanvaardbare vormen van anticonceptie gebruiken tijdens hun deelname aan de studie en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.
• Hersenmetastasen of voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen.