Uno studio che combina eribulina mesilato con avelumab in pazienti con carcinoma a cellule uroteliali metastatiche non ammissibili al cisplatino

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• ECOG Performance Status di 0-2 al momento dell'iscrizione.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Pazienti in stadio IV con linfonodo localmente avanzato positivo (questi pazienti devono avere malattia N3) o carcinoma uroteliale metastatico-M1 positivo della vescica e del tratto superiore.
• Carcinoma uroteliale della vescica istologicamente provato con componente cellulare di transizione predominante. Saranno ammessi nello studio adenocarcinoma, differenziazione cellulare squamosa o altra istologia atipica (come plasmacitoide o sarcomotoide) della vescica, a condizione che formino <50% dell'istologia.
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1 per tumori solidi.

• Pazienti non idonei al cisplatino definiti dalla presenza di uno o più dei seguenti:

  • Funzionalità renale compromessa (VFG ≥ 30 ma ≤ 60 cc/min). La velocità di filtrazione glomerulare deve essere valutata mediante misurazione diretta (ad es. clearance della creatinina o etilendiamminotetra-acetato) o, se non disponibile, mediante calcolo della creatinina sierica/plasmatica mediante l'equazione di Cockroft-Gault.
  • Perdita dell'udito di grado ≥ 2 (perdita dell'udito misurata mediante audiometria di 25 dB a due frequenze contigue)
  • Neuropatia periferica di grado ≥ 2 (si prega di notare che per l'arruolamento in questo studio i pazienti devono avere una neuropatia periferica di grado 2 o inferiore)
  • Performance Status ECOG di 2
  • CHF di classe NYHA III-IV (si prega di notare che per l'arruolamento in questo studio i pazienti devono avere una frazione di eiezione di> 35% misurata su ECHO)
• I pazienti devono essere naïve al trattamento per la malattia metastatica. L'uso della chemioterapia in forma neoadiuvante o adiuvante è consentito a condizione che il periodo di tempo tra l'ultima dose di trattamento e l'arruolamento sia > 12 mesi e i soggetti devono essersi ripresi da tutti gli effetti tossici reversibili del regime (diversi dall'alopecia) a ≤ Grado 1 o al basale.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito; tutti i laboratori di screening da ottenere entro 28 giorni prima della registrazione dello studio:

Ematologico:

• Piastrine ≥ 100K/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL

Renale:

• Clearance della creatinina calcolata

  • ≥ 30 cc/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976)
  • o da criteri equivalenti come GFR misurato dal laboratorio dell'ospedale
  • o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

Maschi:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) . 72 x creatinina sierica (mg/dL)

Femmine:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

Epatico:

• Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN

Coagulazione:

• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o Tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN per i pazienti che non assumono alcun anticoagulante.

I pazienti che assumono warfarin richiederebbero il passaggio a un anticoagulante a breve durata d'azione come l'apixaban orale o l'iniezione di lovenox. Prima dell'ingresso nello studio, il loro INR dovrebbe essere <2,0. I pazienti che sono già in terapia con anticoagulanti a breve durata d'azione potrebbero iscriversi allo studio a condizione che il loro INR <2,0

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della registrazione.
• Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.
• Disponibilità di tessuto tumorale al basale (biopsia fresca o archivio) prima dell'arruolamento nella sperimentazione clinica. I campioni TURBT sono preferiti, ma sono accettabili anche tessuti provenienti da aree linfonodali o viscerali. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, il soggetto deve essere disposto ad acconsentire a una nuova biopsia per la ricerca prima della registrazione per la terapia del protocollo. Se il tessuto d'archivio non è disponibile e non ci sono siti suscettibili di biopsia, l'arruolamento deve essere discusso caso per caso con lo sponsor-ricercatore.
• La radioterapia palliativa prima o durante il trattamento è consentita se indicata. Tuttavia, se prima dell'inizio del trattamento, la radioterapia deve essere completata almeno 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 di trattamento.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 2 settimane prima della registrazione.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso Avelumab.
• Precedente immunoterapia sistemica. L'uso precedente di BCG intravescicale è accettabile.

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva. Tuttavia, può essere incluso il cancro alla prostata adeguatamente trattato > 3 anni fa senza cambiamenti significativi nel PSA negli ultimi 6 mesi.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ.
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale solo per recidiva locale e non per alcuna malattia sistemica (immunoterapia, terapia endocrina, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali o altri agenti sperimentali) entro 14 giorni prima della registrazione allo studio ed entro 6 settimane per BCG intravescicale o mitomicina C .
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms su elettrocardiogramma (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della registrazione allo studio, ad eccezione di: a) steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare) b) corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che sono non superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente, c) steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Qualsiasi tossicità irrisolta (≥CTCAE grado 2) da precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito). Alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altro grado ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili.
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. NOTA: Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, malattie ipo o ipertiroidee o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico immunosoppressivo. Sono ammissibili anche i pazienti con una storia di asma o atopia infantile completamente risolta.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Storia di e/o polmonite confermata.
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia di trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
• Anamnesi di ipersensibilità ad Avelumab o Eribulina mesilato, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (Grado ≥ 3).

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica
  • ulcera peptica attiva o gastrite, o diatesi emorragica attiva,
  • malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite acuta o cronica B (antigene di superficie HBV positivo), epatite C (eseguire HCV RNA se il test di screening degli anticorpi anti-HCV è positivo) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: il test verrà eseguito, se applicabile, a discrezione del medico.
• - Ricevimento della vaccinazione vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dall'inizio del trattamento con Avelumab. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. Per questo studio i pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo devono impiegare due forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili per tutta la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
• Metastasi cerebrali o storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.