Studie kombinující eribulin mesylát s avelumabem u pacientů s metastatickým karcinomem uroteliálních buněk nezpůsobilých pro cisplatinu

Kritéria pro zařazení:

Aby se subjekt mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonu ECOG 0-2 v době registrace.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Pacienti stadia IV buď lokálně pokročilá uzlina pozitivní (tito pacienti musí mít onemocnění N3) nebo metastatický-M1 pozitivní uroteliální karcinom močového měchýře a horního traktu.
• Histologicky prokázaný uroteliální karcinom močového měchýře s převažující komponentou přechodných buněk. Adenokarcinom, diferenciace dlaždicových buněk nebo jiná atypická histologie (jako je plazmacytoidní nebo sarkomotoidní) močového měchýře budou ve studii povoleny za předpokladu, že tvoří <50 % histologie.
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1 pro solidní nádory.

• Pacienti, kteří nejsou způsobilí pro cisplatinu, jsou definováni přítomností jednoho nebo více z následujících:

  • Porucha funkce ledvin (GFR ≥ 30, ale ≤ 60 cc/min). GFR by měla být hodnocena přímým měřením (tj. clearance kreatininu nebo ethylendiamintetra-acetát) nebo, pokud není k dispozici, výpočtem ze sérového/plazmatického kreatininu podle Cockroft-Gaultovy rovnice.
  • Stupeň ≥ 2 Ztráta sluchu (ztráta sluchu měřená audiometrií 25 dB na dvou sousedících frekvencích)
  • Periferní neuropatie stupně ≥ 2 (Upozorňujeme, že pro zařazení do této studie musí mít pacienti periferní neuropatii stupně 2 nebo nižší)
  • Stav výkonu ECOG z 2
  • CHF třídy NYHA III-IV (Upozorňujeme, že pro zařazení do této studie musí mít pacienti ejekční frakci >35 % naměřenou na ECHO)
• Pacienti musí být léčeni pro metastatické onemocnění. Použití chemoterapie v neoadjuvantní nebo adjuvantní formě je povoleno za předpokladu, že časové období mezi poslední dávkou léčby a zařazením je >12 měsíců a subjekty se musí zotavit ze všech reverzibilních toxických účinků režimu (jiných než alopecie) na ≤1. stupeň nebo výchozí hodnotu.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže; všechny screeningové laboratoře, které je třeba získat do 28 dnů před registrací do studie:

Hematologické:

• Destičky ≥ 100K/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl

Renální:

• Vypočtená clearance kreatininu

  • ≥ 30 cc/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976)
  • nebo podle ekvivalentních kritérií, jako je měřená GFR nemocniční laboratoří
  • nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

Muži:

Kreatinin CL (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 - věk) . 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Ženy:

CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Jaterní:

• Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN

Koagulace:

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5× ULN u pacientů, kteří neužívají žádná antikoagulancia.

Pacienti, kteří užívají warfarin, by vyžadovali přechod buď na krátkodobě působící antikoagulancium, jako je perorální apixaban nebo injekce lovenoxu. Před vstupem do studie by jejich INR mělo být < 2,0. Pacienti, kteří již užívají krátkodobě působící antikoagulancia, by se mohli do studie zapsat za předpokladu, že jejich INR <2,0

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před registrací.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od doby informovaného souhlasu až do 90 dnů po ukončení léčby.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.
• Dostupnost výchozí nádorové tkáně (čerstvá biopsie nebo archivace) před zařazením do klinické studie. Preferovány jsou vzorky TURBT, ale akceptovatelná je i tkáň z lymfatických uzlin nebo viscerálních oblastí. Pokud archivní tkáň není k dispozici, musí být subjekt ochoten souhlasit s novou biopsií pro výzkum před registrací pro protokolární terapii. Pokud archivní tkáň není k dispozici a neexistují žádná místa vhodná k biopsii, musí být zápis projednán se sponzorem-zkoušejícím případ od případu.
• Paliativní radiační terapie před nebo během léčby je povolena, pokud je to indikováno. Pokud však před zahájením léčby musí být radioterapie dokončena alespoň 7 dní před cyklem 1 den 1 léčby.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z níže uvedených kritérií se studie nemohou zúčastnit:

• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem do 2 týdnů před registrací.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně avelumabu.
• Předchozí systémová imunoterapie. Předchozí použití intravezikálního BCG je přijatelné.

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy. Lze však zahrnout adekvátně léčený karcinom prostaty před > 3 lety bez významné změny PSA za posledních 6 měsíců.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ.
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby pouze pro lokální recidivu a nikoli pro jakékoli systémové onemocnění (imunoterapie, endokrinní terapie, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky nebo jiné zkoumané činidlo) do 14 dnů před registrací do studie a do 6 týdnů pro intravezikální BCG nebo mitomycin C .
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms na elektrokardiogramu (EKG) pomocí Frediriciovy korekce.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před registrací do studie, s výjimkou: a) intranazálních, inhalačních, topických steroidů nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce) b) systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které jsou nepřekračovat 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu, c) steroidy jako premedikaci hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Jakákoli nevyřešená toxicita (≥CTCAE stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby. Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu). Alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. POZNÁMKA: Subjekty s diabetem typu I, vitiligem, hypo- nebo hypertyreózou nebo psoriázou nevyžadující imunosupresivní systémovou léčbu jsou způsobilé. Vhodné jsou také pacienti s anamnézou zcela vyléčeného dětského astmatu nebo atopie.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Anamnéza a/nebo potvrzená pneumonitida.
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Historie transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Hypersenzitivita na avelumab nebo eribulin mesylát v anamnéze, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3).

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  • aktivní peptický vřed nebo gastritida nebo aktivní krvácivá diatéza,
  • psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Jakýkoli subjekt, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen HBV), hepatitidy C (proveďte HCV RNA, pokud je screeningový test anti-HCV protilátky pozitivní) nebo virus lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Testování bude provedeno v případě potřeby podle uvážení lékaře.
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů od zahájení léčby avelumabem. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Pro tuto studii potřebují muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem používat dvě vysoce účinné a přijatelné formy antikoncepce po celou dobu jejich účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
• Mozkové metastázy nebo anamnéza leptomeningeální karcinomatózy.
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.