Un estudio que combina mesilato de eribulina con avelumab en pacientes con cáncer de células uroteliales metastásico no elegible para cisplatino

Criterios de inclusión:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado de rendimiento ECOG de 0-2 en el momento de la inscripción.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Pacientes en estadio IV con ganglios positivos localmente avanzados (estos pacientes deben tener enfermedad N3) o cáncer urotelial de vejiga y tracto superior metastásico-M1 positivo.
• Carcinoma urotelial de vejiga comprobado histológicamente con componente predominante de células de transición. El adenocarcinoma, la diferenciación de células escamosas u otra histología atípica (como plasmocitoide o sarcomotoide) de la vejiga se permitirán en el estudio, siempre que representen <50 % de la histología.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1 para tumores sólidos.

• Pacientes que no son elegibles para cisplatino definidos por la presencia de uno o más de los siguientes:

  • Deterioro de la función renal (TFG ≥ 30 pero ≤ 60 cc/min). La TFG debe evaluarse mediante medición directa (es decir, aclaramiento de creatinina o etilendiaminotetraacetato) o, si no está disponible, mediante el cálculo de la creatinina sérica/plasmática mediante la ecuación de Cockroft-Gault.
  • Hipoacusia grado ≥ 2 (hipoacusia medida por audiometría de 25 dB a dos frecuencias contiguas)
  • Neuropatía periférica de grado ≥ 2 (tenga en cuenta que para inscribirse en este ensayo, los pacientes deben tener neuropatía periférica de grado 2 o inferior)
  • Estado de rendimiento ECOG de 2
  • NYHA Class III-IV CHF (Tenga en cuenta que para inscribirse en este ensayo, los pacientes deben tener una fracción de eyección de >35 % medida en ECHO)
• Los pacientes deben ser vírgenes de tratamiento para la enfermedad metastásica. Se permite el uso de quimioterapia en forma neoadyuvante o adyuvante siempre que el período de tiempo entre la última dosis de tratamiento y la inscripción sea >12 meses y los sujetos se hayan recuperado de todos los efectos tóxicos reversibles del régimen (aparte de la alopecia) a ≤Grado 1 o al inicio.
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación; todos los exámenes de laboratorio deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio:

Hematológico:

• Plaquetas ≥ 100K/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL

Renal:

• Aclaramiento de creatinina calculado

  • ≥ 30 cc/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976)
  • o por criterios equivalentes como la TFG medida por el laboratorio del hospital
  • o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

Hombres:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hembras:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hepático:

• Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN

Coagulación:

• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN para pacientes que no toman anticoagulantes.

Los pacientes que toman warfarina necesitarían cambiar a un anticoagulante de acción corta, como apixabán oral o inyección de lovenox. Antes de ingresar al ensayo, su INR debe ser <2.0. Los pacientes que ya están tomando anticoagulantes de acción corta podrían inscribirse en el estudio siempre que su INR <2.0

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta 90 días después de la interrupción del tratamiento.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• Disponibilidad de tejido tumoral inicial (biopsia fresca o archivo) antes de la inscripción en el ensayo clínico. Se prefieren las muestras de TURBT, pero también se aceptan tejidos de ganglios linfáticos o áreas viscerales. Si el tejido de archivo no está disponible, el sujeto debe estar dispuesto a dar su consentimiento para una nueva biopsia para investigación antes del registro para la terapia del protocolo. Si el tejido de archivo no está disponible y no hay sitios aptos para la biopsia, la inscripción debe discutirse con el patrocinador-investigador caso por caso.
• Si está indicada, se permite la radioterapia paliativa antes o durante el tratamiento. Sin embargo, si es anterior al inicio del tratamiento, la radioterapia debe completarse al menos 7 días antes del día 1 del ciclo 1 de tratamiento.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido Avelumab.
• Inmunoterapia sistémica previa. El uso previo de BCG intravesical es aceptable.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Sin embargo, se puede incluir el cáncer de próstata tratado adecuadamente hace más de 3 años sin cambios significativos en el PSA durante los últimos 6 meses.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer solo para la recurrencia local y no para ninguna enfermedad sistémica (inmunoterapia, terapia endocrina, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otro agente en investigación) dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio y dentro de las 6 semanas. para BCG intravesical o mitomicina C.
• Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms en electrocardiograma (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio, con la excepción de: a) esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular) b) corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que son no exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente, c) esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Cualquier toxicidad no resuelta (≥CTCAE grado 2) de la terapia anticancerígena previa. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición). Son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo para la seguridad según el criterio del investigador.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. NOTA: Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico inmunosupresor son elegibles. Los pacientes con antecedentes de asma o atopia infantil completamente resuelta también son elegibles.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Antecedentes y/o neumonitis confirmada.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Antecedentes de hipersensibilidad a Avelumab o mesilato de eribulina, incluidas reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3).

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico
  • úlcera péptica activa o gastritis, o diátesis hemorrágica activa,
  • enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica (antígeno de superficie del VHB positivo), hepatitis C (realizar ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: las pruebas se realizarán si corresponde según el criterio del médico.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento con Avelumab. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad. Para este estudio, los pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo deben emplear dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y aceptables durante su participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales o antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Sujetos con convulsiones no controladas.