En undersøgelse, der kombinerer eribulinmesylat med avelumab i patienter med cisplatin-ikke-kvalificerede metastaserende urotelcellekræft

Inklusionskriterier:

Forsøgsperson skal opfylde alle følgende relevante inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status på 0-2 på tidspunktet for tilmelding.
• Forventet levetid på >12 uger.
• Stadie IV-patienter enten lokalt fremskreden node-positive (disse patienter skal have N3-sygdom) eller metastatisk-M1-positiv urothelial cancer i blære og øvre del af området.
• Histologisk bevist urothelial carcinom i blæren med overvejende overgangscellekomponent. Adenocarcinom, pladecelledifferentiering eller anden atypisk histologi (såsom plasmacytoid eller sarcomotoid) af blæren vil være tilladt i undersøgelsen, forudsat at de udgør <50 % af histologien.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1 for solide tumorer.

• Patienter, der ikke er cisplatin-kvalificerede, defineret ved tilstedeværelsen af ​​en eller flere af følgende:

  • Nedsat nyrefunktion (GFR ≥ 30 men ≤ 60 cc/min). GFR bør vurderes ved direkte måling (dvs. kreatininclearance eller ethylendiamintetra-acetat) eller, hvis det ikke er tilgængeligt, ved beregning ud fra serum/plasma-kreatinin ved Cockroft-Gault-ligning.
  • Grad ≥ 2 Høretab (høretab målt ved audiometri på 25 dB ved to sammenhængende frekvenser)
  • Grad ≥ 2 perifer neuropati (Bemærk venligst, at for tilmelding til dette forsøg skal patienter have perifer neuropati grad 2 eller lavere)
  • ECOG Performance Status for 2
  • NYHA Klasse III-IV CHF (Bemærk venligst, at for tilmelding til dette forsøg skal patienter have ejektionsfraktion på >35 % målt på ECHO)
• Patienter skal være behandlingsnaive for metastatisk sygdom. Anvendelse af kemoterapi i neoadjuverende eller adjuverende form er tilladt, forudsat at tidsrummet mellem sidste behandlingsdosis og tilmelding er >12 måneder, og forsøgspersonerne skal være kommet sig fra alle reversible toksiske effekter af kuren (bortset fra alopeci) til ≤grad 1 eller baseline.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor; alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før studieregistrering:

Hæmatologisk:

• Blodplade ≥ 100K/mm^3
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL

Nyre:

• Beregnet kreatininclearance

  • ≥ 30 cc/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976)
  • eller efter tilsvarende kriterier, såsom målt GFR af hospitalets laboratorium
  • eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

Mænd:

Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) . 72 x serum kreatinin (mg/dL)

Kvinder:

Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Hepatisk:

• Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN

Koagulering:

• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤ 1,5× ULN for patienter, der ikke er på nogen antikoagulantia.

Patienter, der er på warfarin, vil kræve at skifte til enten et korttidsvirkende antikoagulant såsom oral apixaban eller lovenox-injektion. Før indtræden i forsøget skal deres INR være <2,0. Patienter, der allerede tager korttidsvirkende antikoagulantia, vil få lov til at deltage i undersøgelsen, forudsat at deres INR <2,0

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før registrering.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for informeret samtykke til 90 dage efter behandlingsophør.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.
• Tilgængelighed af baseline tumorvæv (frisk biopsi eller arkivering) før tilmelding til det kliniske forsøg. TURBT-prøver foretrækkes, men væv fra lymfeknuder eller viscerale områder er også acceptable. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, skal forsøgspersonen være villig til at give sit samtykke til en ny biopsi til forskning før registrering til protokolbehandling. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, og der ikke er steder, der er egnede til biopsi, skal tilmelding diskuteres med sponsor-investigator fra sag til sag.
• Palliativ strålebehandling før eller under behandlingen er tilladt, hvis det er indiceret. Men hvis før behandlingsstart, skal strålebehandling afsluttes mindst 7 dage før cyklus 1 dag 1 af behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af nedenstående kriterier, kan ikke deltage i undersøgelsen:

• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for 2 uger før registrering.
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive Avelumab.
• Tidligere systemisk immunterapi. Tidligere brug af intravesikal BCG er acceptabel.

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald. Men tilstrækkeligt behandlet prostatacancer for >3 år siden uden signifikant ændring i PSA i de sidste 6 måneder kan inkluderes.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ.
• Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi kun for lokalt tilbagefald og ikke for nogen systemisk sygdom (immunterapi, endokrin terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andet forsøgsmiddel) inden for 14 dage før undersøgelsesregistrering og inden for 6 uger til intravesikal BCG eller mitomycin C.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms på elektrokardiogram (EKG) ved hjælp af Frediricias korrektion.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering, med undtagelse af: a) intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion) b) systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som er ikke overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid, c) steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Enhver uafklaret toksicitet (≥CTCAE grad 2) fra tidligere anti-cancerbehandling. Personer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab). Alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller anden grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, er acceptable.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. BEMÆRK: Personer med diabetes type I, vitiligo, hypo- eller hyperthyroidsygdomme eller psoriasis, der ikke kræver immunsuppressiv systemisk behandling, er kvalificerede. Patienter med en historie med fuldstændig løst astma eller atopi i barndommen er også berettigede.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
• Anamnese med og/eller bekræftet pneumonitis.
• Anamnese med primær immundefekt.
• Historie om organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Anamnese med overfølsomhed over for Avelumab eller Eribulinmesylat, inklusive kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≥ 3).

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
  • aktiv mavesår sygdom eller gastritis eller aktive blødende diateser,
  • psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der vil begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens mulighed for at give skriftligt informeret samtykke.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Enhver forsøgsperson, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B (positivt HBV-overfladeantigen), hepatitis C (udfør HCV-RNA, hvis anti-HCV-antistofscreeningen er positiv) eller human immundefektvirus (HIV). Bemærk: Testning vil blive udført, hvis det er relevant efter lægens skøn.
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter start af behandling med Avelumab. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Til denne undersøgelse skal mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale anvende to yderst effektive og acceptable former for prævention under hele deres deltagelse i undersøgelsen og i 90 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
• Hjernemetastaser eller historie med leptomeningeal carcinomatose.
• Personer med ukontrollerede anfald.