En studie som kombinerar eribulinmesylat med avelumab hos cisplatin-icke-berättigade patienter med metastaserad urothelialcellscancer

Inklusionskriterier:

Försökspersonen måste uppfylla alla följande tillämpliga inklusionskriterier för att delta i denna studie:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG Performance Status på 0-2 vid tidpunkten för registrering.
• Förväntad livslängd >12 veckor.
• Stadium IV-patienter antingen lokalt avancerade nodpositiva (dessa patienter måste ha N3-sjukdom) eller metastaserande M1-positiv urotelial cancer i urinblåsan och övre delen av området.
• Histologiskt bevisat urotelialt karcinom i urinblåsan med dominerande övergångscellkomponent. Adenokarcinom, skivepitelcellsdifferentiering eller annan atypisk histologi (som plasmacytoid eller sarcomotoid) i urinblåsan kommer att tillåtas i studien, förutsatt att de utgör <50 % av histologin.
• Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST v1.1 för solida tumörer.

• Patienter som inte är kvalificerade för cisplatin definieras av närvaron av ett eller flera av följande:

  • Nedsatt njurfunktion (GFR ≥ 30 men ≤ 60 cc/min). GFR bör bedömas genom direkt mätning (dvs. kreatininclearance eller etylendiamintetraacetat) eller, om inte tillgängligt, genom beräkning från serum/plasmakreatinin med Cockroft-Gaults ekvation.
  • Grad ≥ 2 Hörselnedsättning (hörselnedsättning mätt med audiometri på 25 dB vid två sammanhängande frekvenser)
  • Grad ≥ 2 perifer neuropati (Observera att för att delta i denna prövning måste patienter ha perifer neuropati grad 2 eller lägre)
  • ECOG-prestandastatus för 2
  • NYHA klass III-IV CHF (Observera att för inskrivning till denna prövning måste patienter ha utstötningsfraktion på >35 % mätt på ECHO)
• Patienter måste vara behandlingsnaiva för metastaserande sjukdom. Användning av kemoterapi i neoadjuvant eller adjuvant form är tillåten förutsatt att tidsperioden mellan sista behandlingsdosen och inskrivningen är >12 månader och försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla reversibla toxiska effekter av behandlingen (förutom alopeci) till ≤grad 1 eller baslinje.
• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen nedan; alla screeninglabb som ska erhållas inom 28 dagar före studieregistrering:

Hematologiska:

• Blodplätt ≥ 100K/mm^3
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL

Njur:

• Beräknat kreatininclearance

  • ≥ 30 cc/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976)
  • eller enligt likvärdiga kriterier såsom uppmätt GFR av sjukhusets laboratorium
  • eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:

Män:

Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) . 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Kvinnor:

Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Lever:

• Bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN

Koagulering:

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5× ULN för patienter som inte tar några antikoagulantia.

Patienter som tar warfarin skulle behöva byta till antingen kortverkande antikoagulantia som oral apixaban eller lovenox-injektion. Före inträde i prövningen bör deras INR vara <2,0. Patienter som redan tar kortverkande antikoagulantia skulle få delta i studien förutsatt att deras INR <2,0

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före registrering.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för informerat samtycke till 90 dagar efter avslutad behandling.
• Som bestämts av den inskrivande läkaren eller protokolldesigner, förmågan hos försökspersonen att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.
• Tillgänglighet av baslinjetumörvävnad (ny biopsi eller arkivering) före inskrivning i den kliniska prövningen. TURBT-prover är att föredra men vävnad från lymfkörtel- eller viscerala områden är också acceptabla. Om arkivvävnad inte är tillgänglig måste försökspersonen vara villig att samtycka till en ny biopsi för forskning innan registrering för protokollbehandling. Om arkivvävnad inte är tillgänglig och det inte finns några platser som är mottagliga för biopsi, måste registreringen diskuteras med sponsor-utredaren från fall till fall.
• Palliativ strålbehandling före eller under behandlingen är tillåten om så är indicerat. Men om strålbehandlingen påbörjas före behandlingsstart måste den avslutas minst 7 dagar före cykel 1 dag 1 av behandlingen.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i studien:

• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt inom 2 veckor före registrering.
• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive Avelumab.
• Tidigare systemisk immunterapi. Tidigare användning av intravesikalt BCG är acceptabelt.

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall. Men adekvat behandlad prostatacancer för >3 år sedan utan någon signifikant förändring i PSA under de senaste 6 månaderna kan inkluderas.
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ.
• Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi endast för lokalt återfall och inte för någon systemisk sjukdom (immunterapi, endokrin terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar eller annat prövningsmedel) inom 14 dagar före studieregistrering och inom 6 veckor för intravesikalt BCG eller mitomycin C.
• Medel-QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms på elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Frediricias korrigering.
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före studieregistrering, med undantag för: a) intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion) b) systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som är inte överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid, c) steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. förmedicinering med datortomografi).
• Eventuell olöst toxicitet (≥CTCAE grad 2) från tidigare anti-cancerbehandling. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av undersökningsprodukten kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning). Alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabla.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. OBS: Personer med diabetes typ I, vitiligo, hypo- eller hypertyreoideasjukdomar eller psoriasis som inte kräver immunsuppressiv systemisk behandling är berättigade. Patienter med en historia av helt löst barndomsastma eller atopi är också berättigade.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
• Historik av och/eller bekräftad pneumonit.
• Historik av primär immunbrist.
• Historik om organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Anamnes med överkänslighet mot Avelumab eller Eribulinmesylat, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (grad ≥ 3).

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi
  • aktiv magsårsjukdom eller gastrit, eller aktiva blödningsdiateser,
  • psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Alla försökspersoner som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B (positivt HBV-ytantigen), hepatit C (utför HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreening testar positivt) eller humant immunbristvirus (HIV). Obs: testning kommer att utföras om tillämpligt enligt läkarens bedömning.
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter påbörjad behandling med Avelumab. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod. För denna studie måste manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential använda två mycket effektiva och acceptabla former av preventivmedel under hela sitt deltagande i studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.
• Hjärnmetastaser eller historia av leptomeningeal carcinomatosis.
• Försökspersoner med okontrollerade anfall.