Eine Studie zur Kombination von Eribulinmesylat mit Avelumab bei Patienten mit metastasierendem Urothelzellkrebs, die für Cisplatin nicht geeignet sind

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Lebenserwartung von >12 Wochen.
• Patienten im Stadium IV entweder lokal fortgeschrittener Lymphknoten positiv (diese Patienten müssen eine N3-Erkrankung haben) oder metastasierendes M1-positives Urothelkarzinom der Blase und der oberen Harnwege.
• Histologisch gesichertes Urothelkarzinom der Blase mit überwiegendem Übergangszellanteil. Adenokarzinom, Plattenepithelzelldifferenzierung oder andere atypische Histologie (z. B. plasmazytoide oder sarkomatoide) der Blase werden in der Studie zugelassen, sofern sie <50 % der Histologie ausmachen.
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST v1.1 für solide Tumore.

• Patienten, die für Cisplatin nicht geeignet sind, definiert durch das Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden Merkmale:

  • Eingeschränkte Nierenfunktion (GFR ≥ 30, aber ≤ 60 cc/min). Die GFR sollte durch direkte Messung (d. h. Kreatinin-Clearance oder Ethylendiamintetraacetat) oder, falls nicht verfügbar, durch Berechnung aus Serum/Plasma-Kreatinin mit der Cockroft-Gault-Gleichung.
  • Hörverlust Grad ≥ 2 (audiometrisch gemessener Hörverlust von 25 dB bei zwei benachbarten Frequenzen)
  • Periphere Neuropathie Grad ≥ 2 (Bitte beachten Sie, dass Patienten für die Aufnahme in diese Studie eine periphere Neuropathie Grad 2 oder niedriger haben müssen)
  • ECOG-Leistungsstatus von 2
  • NYHA Klasse III-IV CHF (Bitte beachten Sie, dass Patienten für die Aufnahme in diese Studie eine Ejektionsfraktion von > 35 % haben müssen, gemessen mit ECHO)
• Die Patienten müssen für eine metastasierte Erkrankung behandlungsnaiv sein. Die Anwendung der Chemotherapie in neoadjuvanter oder adjuvanter Form ist zulässig, vorausgesetzt, der Zeitraum zwischen der letzten Behandlungsdosis und der Aufnahme beträgt > 12 Monate und die Patienten müssen sich von allen reversiblen toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben.
• Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert; alle Screening-Labore, die innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung eingeholt werden müssen:

Hämatologisch:

• Blutplättchen ≥ 100 K/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl

Nieren:

• Berechnete Kreatinin-Clearance

  • ≥ 30 cc/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976)
  • oder durch äquivalente Kriterien wie gemessene GFR durch das Labor des Krankenhauses
  • oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

Männchen:

Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) . 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Weibchen:

Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Leber:

• Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN

Gerinnung:

• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5× ULN für Patienten, die keine Antikoagulanzien erhalten.

Patienten, die Warfarin einnehmen, müssten entweder auf ein kurzwirksames Antikoagulans wie Apixaban zum Einnehmen oder Lovenox-Injektion umgestellt werden. Vor der Aufnahme in die Studie sollte ihre INR < 2,0 sein. Patienten, die bereits kurzwirksame Antikoagulanzien erhalten, könnten an der Studie teilnehmen, sofern ihre INR < 2,0 ist

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.
• Verfügbarkeit von Baseline-Tumorgewebe (frische Biopsie oder Archiv) vor der Aufnahme in die klinische Studie. TURBT-Proben werden bevorzugt, aber auch Gewebe aus Lymphknoten- oder viszeralen Bereichen ist akzeptabel. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, muss der Proband bereit sein, einer neuen Biopsie zu Forschungszwecken zuzustimmen, bevor er sich für die Protokolltherapie anmeldet. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist und keine für eine Biopsie zugänglichen Stellen vorhanden sind, muss die Aufnahme von Fall zu Fall mit dem Sponsor-Prüfarzt besprochen werden.
• Falls angezeigt, ist eine palliative Strahlentherapie vor oder während der Behandlung zulässig. Vor Beginn der Behandlung muss die Strahlentherapie jedoch mindestens 7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 der Behandlung abgeschlossen sein.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Avelumab.
• Frühere systemische Immuntherapie. Die frühere Anwendung von intravesikalem BCG ist akzeptabel.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist. Es kann jedoch angemessen behandelter Prostatakrebs vor > 3 Jahren ohne signifikante Veränderung des PSA-Werts in den letzten 6 Monaten eingeschlossen werden.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ.
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie nur für Lokalrezidive und nicht für eine systemische Erkrankung (Immuntherapie, endokrine Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper oder andere Prüfsubstanzen) innerhalb von 14 Tagen vor Studienregistrierung und innerhalb von 6 Wochen für intravesikales BCG oder Mitomycin C.
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms im Elektrokardiogramm (EKG) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung, mit Ausnahme von: a) intranasalen, inhalativen, topischen Steroiden oder lokaler Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion) b) systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die sind 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten, c) Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Jede ungelöste Toxizität (≥ CTCAE-Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust). Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn sie ein immunstimulierendes Mittel erhält. HINWEIS: Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Hypo- oder Hyperthyreose oder Psoriasis, die keine immunsuppressive systemische Behandlung benötigen, sind geeignet. Patienten mit vollständig abgeklungenem kindlichem Asthma oder Atopie in der Vorgeschichte sind ebenfalls geeignet.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Vorgeschichte und/oder bestätigte Pneumonitis.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Avelumab oder Eribulinmesylat, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3).

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
  • aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder aktive Blutungsdiathesen,
  • psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Jeder Patient, von dem bekannt ist, dass er Anzeichen von akuter oder chronischer Hepatitis B (positives HBV-Oberflächenantigen), Hepatitis C (HCV-RNA durchführen, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist) oder Humanes Immunschwächevirus (HIV) aufweist. Hinweis: Die Tests werden gegebenenfalls nach Ermessen des Arztes durchgeführt.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Avelumab. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Für diese Studie müssen männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter während ihrer Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei hochwirksame und akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anwenden.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Hirnmetastasen oder leptomeningeale Karzinomatose in der Vorgeschichte.
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.