Um estudo combinando mesilato de eribulina com avelumabe em pacientes com câncer de células uroteliais metastáticas inelegíveis para cisplatina

Critério de inclusão:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de 0-2 no momento da inscrição.
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Pacientes em estágio IV com nódulo positivo localmente avançado (esses pacientes devem ter doença N3) ou câncer urotelial metastático M1 positivo de bexiga e trato superior.
• Carcinoma urotelial de bexiga comprovado histologicamente com componente predominante de células transicionais. Adenocarcinoma, diferenciação de células escamosas ou outra histologia atípica (como plasmocitoide ou sarcomotoide) da bexiga serão permitidos no estudo, desde que formem <50% da histologia.
• Presença de doença mensurável por RECIST v1.1 para tumores sólidos.

• Pacientes inelegíveis para cisplatina definidos pela presença de um ou mais dos seguintes:

  • Função renal prejudicada (GFR ≥ 30 mas ≤ 60 cc/min). A TFG deve ser avaliada por medição direta (ou seja, depuração de creatinina ou tetraacetato de etilenodiamino) ou, se não disponível, pelo cálculo da creatinina sérica/plasmática pela equação de Cockroft-Gault.
  • Perda Auditiva Grau ≥ 2 (perda auditiva medida por audiometria de 25 dB em duas frequências contíguas)
  • Neuropatia periférica de grau ≥ 2 (Observe que, para inscrição neste estudo, os pacientes devem ter neuropatia periférica de grau 2 ou inferior)
  • Status de desempenho ECOG de 2
  • NYHA Classe III-IV CHF (Observe que, para inscrição neste estudo, os pacientes devem ter Fração de Ejeção > 35% medida no ECO)
• Os pacientes devem ser virgens de tratamento para doença metastática. O uso de quimioterapia na forma neoadjuvante ou adjuvante é permitido desde que o período de tempo entre a última dose do tratamento e a inscrição seja >12 meses e os indivíduos devem ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos reversíveis do regime (exceto alopecia) até ≤ Grau 1 ou basal.
• Demonstrar função de órgão adequada conforme definido abaixo; todos os laboratórios de triagem a serem obtidos dentro de 28 dias antes do registro do estudo:

Hematológico:

• Plaquetas ≥ 100K/mm^3
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL

Renal:

• Depuração de creatinina calculada

  • ≥ 30 cc/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976)
  • ou por critérios equivalentes, como TFG medido pelo laboratório do hospital
  • ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina:

Homens:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Fêmeas:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hepático:

• Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN

Coagulação:

• Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN para pacientes que não estão tomando nenhum anticoagulante.

Os pacientes que estão em uso de varfarina precisariam mudar para um anticoagulante de ação curta, como apixabana oral ou injeção de lovenox. Antes da entrada no estudo, seu INR deve ser <2,0. Os pacientes que já estão tomando anticoagulantes de ação curta poderiam se inscrever no estudo, desde que seu INR <2,0

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes do registro.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou a usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento do consentimento informado até 90 dias após a descontinuação do tratamento.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.
• Disponibilidade de tecido tumoral de linha de base (biópsia recente ou arquivamento) antes da inscrição no ensaio clínico. Espécimes TURBT são preferidos, mas tecidos de linfonodos ou áreas viscerais também são aceitáveis. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, o sujeito deve estar disposto a consentir com uma nova biópsia para pesquisa antes do registro para terapia de protocolo. Se o tecido de arquivo não estiver disponível e não houver locais passíveis de biópsia, a inscrição deve ser discutida com o patrocinador-investigador caso a caso.
• A radioterapia paliativa antes ou durante o tratamento é permitida, se indicada. No entanto, se antes do início do tratamento, a radioterapia deve ser concluída pelo menos 7 dias antes do ciclo 1 dia 1 de tratamento.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental dentro de 2 semanas antes do registro.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo Avelumab.
• Imunoterapia sistêmica prévia. O uso prévio de BCG intravesical é aceitável.

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência. No entanto, o câncer de próstata tratado adequadamente há mais de 3 anos sem alteração significativa no PSA nos últimos 6 meses pode ser incluído.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ.
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena apenas para recorrência local e não para qualquer doença sistêmica (imunoterapia, terapia endócrina, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outro agente experimental) dentro de 14 dias antes do registro no estudo e dentro de 6 semanas para BCG intravesical ou mitomicina C .
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms no eletrocardiograma (ECG) usando a correção de Frediricia.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes do registro no estudo, com exceção de: a) esteróides tópicos intranasais, inalatórios ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular) b) corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas, que são não exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente, c) esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Qualquer toxicidade não resolvida (≥CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva). Alopecia, neuropatia sensorial grau ≤ 2 ou outro grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
• Doença autoimune ativa ou previamente documentada que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. NOTA: Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, doenças hipo ou hipertireoidianas ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico imunossupressor são elegíveis. Pacientes com história de asma ou atopia infantil completamente resolvida também são elegíveis.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
• História de e/ou pneumonite confirmada.
• História de imunodeficiência primária.
• Histórico de transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• História de hipersensibilidade a Avelumab ou mesilato de Eribulina, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3).

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • infecção contínua ou ativa que requer terapia sistêmica
  • úlcera péptica ativa ou gastrite, ou diáteses hemorrágicas ativas,
  • doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
• Qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica (antígeno de superfície HBV positivo), hepatite C (realizar HCV RNA se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Observação: o teste será realizado, se aplicável, a critério do médico.
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após o início do tratamento com Avelumabe. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade. Para este estudo, pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo precisam empregar duas formas altamente eficazes e aceitáveis ​​de contracepção durante sua participação no estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
• Metástases cerebrais ou história de carcinomatose leptomeníngea.
• Indivíduos com convulsões descontroladas.