一项联合甲磺酸艾日布林与 Avelumab 治疗顺铂不合格转移性尿路上皮细胞癌患者的研究

纳入标准：

受试者必须满足以下所有适用的纳入标准才能参与本研究：

• 用于发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。
• 同意时年龄 ≥ 18 岁。
• 注册时 ECOG 表现状态为 0-2。
• 预期寿命 >12 周。
• IV 期患者为局部晚期淋巴结阳性（这些患者必须患有 N3 疾病）或转移性 M1 阳性膀胱和上尿路尿路上皮癌。
• 经组织学证实的膀胱尿路上皮癌，具有主要的移行细胞成分。 膀胱的腺癌、鳞状细胞分化或其他非典型组织学（如浆细胞样或肉瘤样）将被允许进行研究，前提是它们构成组织学的 <50%。
• 根据实体瘤的 RECIST v1.1 存在可测量疾病。

• 不符合顺铂资格的患者定义为存在以下一项或多项：

  • 肾功能受损（GFR ≥ 30 但≤ 60 cc/min）。 GFR 应通过直接测量（即 肌酐清除率或乙二胺四乙酸盐），或者，如果没有，通过 Cockroft-Gault 方程从血清/血浆肌酐计算。
  • ≥ 2 级听力损失（听力损失在两个连续频率下通过 25 dB 的听力测定法测量）
  • ≥ 2 级周围神经病变（请注意，参加本试验的患者必须患有 2 级或更低的周围神经病变）
  • 2 的 ECOG 性能状态
  • NYHA III-IV 级 CHF（请注意，要参加此试验，患者在 ECHO 上测得的射血分数必须 >35%）
• 患者必须是未接受过转移性疾病治疗的。 允许使用新辅助或辅助形式的化疗，前提是最后一次治疗和入组之间的时间间隔 > 12 个月，并且受试者必须从该方案的所有可逆毒性作用（脱发除外）恢复到≤ 1 级或基线。
• 证明以下定义的足够器官功能；在研究注册前 28 天内获得所有筛选实验室：

血液学：

• 血小板≥100K/mm^3
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 K/mm^3
• 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL

肾脏：

• 计算的肌酐清除率

  • ≥ 30 cc/min 使用 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）
  • 或通过医院实验室测量的 GFR 等等效标准
  • 或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率：

男性：

肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄)。 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

女性：

肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

肝脏：

• 胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN

凝血：

• 对于未服用任何抗凝剂的患者，国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5× ULN。

服用华法林的患者需要改用短效抗凝剂，例如口服阿哌沙班或洛维诺注射液。 在进入试验之前，他们的 INR 应 <2.0。 已经使用短效抗凝剂的患者将被允许参加研究，前提是他们的 INR <2.0

• 有生育能力的女性必须在注册前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
• 有生育能力的女性和男性必须愿意从知情同意之时起至停止治疗后 90 天期间放弃异性性行为或使用高效避孕方法。
• 由注册医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力。
• 在参加临床试验之前基线肿瘤组织（新鲜活检或存档）的可用性。 TURBT 标本是首选，但来自淋巴结或内脏区域的组织也是可以接受的。 如果无法获得存档组织，则受试者必须愿意在注册方案治疗之前同意进行新的活组织检查以进行研究。 如果档案组织不可用并且没有适合活检的部位，则必须根据具体情况与申办者-研究者讨论入组。
• 如果有指征，允许在治疗前或治疗期间进行姑息性放射治疗。 但是，如果在开始治疗之前，放射治疗必须在治疗的第 1 周期第 1 天之前至少 7 天完成。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者不得参与研究：

• 在注册前 2 周内参加过另一项使用研究产品的临床研究。
• 任何先前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂进行的治疗，包括 Avelumab。
• 以前的全身免疫治疗。 既往使用过膀胱内 BCG 是可以接受的。

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。 然而，>3 年前经过充分治疗且 PSA 在过去 6 个月内没有显着变化的前列腺癌也可以包括在内。
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如原位宫颈癌。
• 在研究注册前 14 天内和 6 周内收到仅针对局部复发而非任何全身性疾病（免疫疗法、内分泌疗法、生物疗法、肿瘤栓塞、单克隆抗体或其他研究药物）的最后一剂抗癌疗法用于膀胱内 BCG 或丝裂霉素 C。
• 使用 Frediricia's Correction 在心电图 (ECG) 上校正心率 (QTc) ≥ 470 ms 的平均 QT 间期。
• 在研究注册前 28 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，以下情况除外：a) 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）b) 生理剂量的全身性皮质类固醇，这些是不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇，c) 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
• 先前抗癌治疗的任何未解决的毒性（≥CTCAE 2 级）。 可能包括具有无法合理预期会因研究产品而加剧的不可逆毒性的受试者（例如，听力损失）。 脱发、≤ 2 级感觉神经病变或其他≤ 2 级根据研究者的判断不构成安全风险是可以接受的。
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性或先前记录的自身免疫性疾病。 注：患有 I 型糖尿病、白斑病、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症或不需要免疫抑制全身治疗的牛皮癣的受试者符合条件。 有完全解决儿童哮喘或特应性病史的患者也符合条件。
• 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
• 肺炎病史和/或确诊肺炎。
• 原发性免疫缺陷病史。
• 器官移植史，包括同种异体干细胞移植。
• 对 Avelumab 或 Eribulin mesylate 的超敏反应史，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（≥ 3 级）。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 需要全身治疗的持续或活动性感染
  • 活动性消化性溃疡病或胃炎，或活动性出血体质，
  • 精神疾病/社会情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意的能力。
• 临床显着（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 级） )，或需要药物治疗的严重心律失常。
• 任何已知有急性或慢性乙型肝炎（HBV 表面抗原阳性）、丙型肝炎（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性则进行 HCV RNA）或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 证据的受试者。 注意：如果适用，将根据医生的判断进行测试。
• 在进入研究前 30 天内或在开始使用 Avelumab 治疗后 30 天内收到减毒活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜能的男性或女性患者。 对于这项研究，具有生殖潜力的男性或女性患者需要在他们参与研究的整个过程中以及最后一次服用研究药物后的 90 天内采用两种高效且可接受的避孕方式。
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况。
• 脑转移或软脑膜癌病史。
• 癫痫发作不受控制的受试者。