Badanie łączące mesylan erybuliny z awelumabem u pacjentów z rakiem urotelialnym niekwalifikujących się do cisplatyny z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnik musi spełniać wszystkie następujące mające zastosowanie kryteria włączenia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Stan wydajności ECOG 0-2 w momencie rejestracji.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Pacjenci w stadium IV z miejscowo zaawansowanymi węzłami chłonnymi (pacjenci ci muszą mieć chorobę N3) lub rakiem urotelialnym pęcherza moczowego i górnych dróg oddechowych z przerzutami M1.
• Histologicznie potwierdzony rak urotelialny pęcherza moczowego z dominującym składnikiem komórek przejściowych. Gruczolakorak, różnicowanie komórek płaskonabłonkowych lub inna atypowa histologia (taka jak plazmacytoidalna lub sarkomotoidalna) pęcherza będzie dopuszczona do badania, pod warunkiem, że stanowią one <50% histologii.
• Obecność mierzalnej choroby według RECIST v1.1 dla guzów litych.

• Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do cisplatyny, zdefiniowani przez obecność jednego lub więcej z poniższych:

  • Zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 30, ale ≤ 60 cm3/min). GFR należy oceniać za pomocą bezpośredniego pomiaru (tj. klirens kreatyniny lub etylenodiaminotetraoctan) lub, jeśli nie są dostępne, obliczenie z kreatyniny w surowicy/osoczu za pomocą równania Cockrofta-Gaulta.
  • Ubytek słuchu stopnia ≥ 2 (ubytek słuchu mierzony za pomocą audiometrii o 25 dB przy dwóch sąsiednich częstotliwościach)
  • Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 (należy pamiętać, że w celu włączenia do tego badania pacjenci muszą mieć neuropatię obwodową stopnia 2 lub niższego)
  • Stan wydajności ECOG 2
  • CHF klasy III-IV według NYHA (należy pamiętać, że w celu włączenia do tego badania pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową >35% mierzoną za pomocą ECHO)
• Pacjenci muszą być wcześniej nieleczeni z powodu choroby przerzutowej. Stosowanie chemioterapii w postaci neoadjuwantowej lub adjuwantowej jest dozwolone pod warunkiem, że okres między ostatnią dawką leczenia a włączeniem do badania wynosi >12 miesięcy, a pacjenci muszą ustąpić ze wszystkich odwracalnych skutków toksycznych schematu (innych niż łysienie) do stopnia ≤1. lub do poziomu wyjściowego.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej; wszystkie laboratoria przesiewowe, które należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją badania:

Hematologiczne:

• Płytki krwi ≥ 100K/mm^3
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl

Nerkowy:

• Obliczony klirens kreatyniny

  • ≥ 30 cm3/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976)
  • lub według równoważnych kryteriów, takich jak pomiar GFR przez laboratorium szpitalne
  • lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

Mężczyźni:

CL kreatyniny (ml/min) = waga (kg) x (140 - wiek) . 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

kobiety:

Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

Wątrobiany:

• Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN

Koagulacja:

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN u pacjentów nieprzyjmujących żadnych leków przeciwzakrzepowych.

Pacjenci przyjmujący warfarynę będą wymagać zmiany na krótko działający lek przeciwzakrzepowy, taki jak doustny apiksaban lub zastrzyk z lovenoxu. Przed włączeniem do badania ich INR powinien być <2,0. Pacjenci, którzy już stosują krótko działające leki przeciwzakrzepowe, mogliby zostać włączeni do badania pod warunkiem, że ich INR <2,0

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po zakończeniu leczenia.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.
• Dostępność wyjściowej tkanki guza (świeża biopsja lub archiwalna) przed włączeniem do badania klinicznego. Preferowane są próbki TURBT, ale dopuszczalna jest również tkanka z węzłów chłonnych lub obszarów trzewnych. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna, pacjent musi wyrazić zgodę na nową biopsję do celów badawczych przed rejestracją do terapii opartej na protokole. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna i nie ma miejsc nadających się do biopsji, włączenie do badania należy omówić indywidualnie ze sponsorem-badaczem.
• Radioterapia paliatywna przed lub w trakcie leczenia jest dozwolona, ​​jeśli jest to wskazane. Jednakże, jeśli przed rozpoczęciem leczenia radioterapię należy zakończyć co najmniej 7 dni przed 1. cyklem 1. dnia leczenia.

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą brać udziału w badaniu:

• Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym awelumabem.
• Wcześniejsza systemowa immunoterapia. Dopuszczalne jest wcześniejsze podanie dopęcherzowe BCG.

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu. Można jednak uwzględnić odpowiednio leczonego raka gruczołu krokowego >3 lata temu, bez istotnych zmian PSA w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ.
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej tylko w przypadku wznowy miejscowej, a nie jakiejkolwiek choroby ogólnoustrojowej (immunoterapia, hormonoterapia, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne lub inny badany czynnik) w ciągu 14 dni przed rejestracją badania i w ciągu 6 tygodni dopęcherzowe podanie BCG lub mitomycyny C.
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms w elektrokardiogramie (EKG) przy użyciu poprawki Frediricii.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed rejestracją do badania, z wyjątkiem: a) steroidów donosowych, wziewnych, miejscowych lub miejscowych wstrzyknięć steroidów (np. wstrzyknięcia dostawowe) b) ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, które nie przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu, c) steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (stopień ≥ CTCAE 2) związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową. Można uwzględnić osoby z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia pod wpływem badanego produktu nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu). Dopuszczalne jest łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inny stopień ≤ 2 niestanowiący zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. UWAGA: Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy lub łuszczycą niewymagające systemowego leczenia immunosupresyjnego. Kwalifikują się również pacjenci z historią całkowicie uleczonej astmy lub atopii dziecięcej.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Historia i/lub potwierdzone zapalenie płuc.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Historia transplantacji narządów, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Nadwrażliwość na awelumab lub mesylan erybuliny w wywiadzie, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3).

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka lub czynne skazy krwotoczne,
  • choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania lub narażały na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
• Każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (wykonać RNA HCV, jeśli wynik testu przesiewowego na przeciwciała anty-HCV jest dodatni) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: testy zostaną przeprowadzone w stosownych przypadkach według uznania lekarza.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia awelumabem. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. W tym badaniu pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować dwie wysoce skuteczne i akceptowalne formy antykoncepcji przez cały czas udziału w badaniu i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
• Przerzuty do mózgu lub historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.