FPA150 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées (FPA150-001)

Critères d'inclusion (Phase 1a en monothérapie et thérapie combinée) :

• Tumeurs solides histologiquement confirmées, à l'exception des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC).
• Maladie non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Les patients doivent avoir eu une maladie évolutive pendant ou après, ou avoir refusé, un traitement standard approprié pour leur type de tumeur.
• Tous les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable au départ selon RECIST v1.1 ; Les localisations tumorales situées dans une zone préalablement irradiée, ou dans une zone soumise à une autre thérapie loco-régionale, ne sont pas considérées comme mesurables sauf si une progression de la lésion a été démontrée.
• Rinçage adéquat pour un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire ≥ 5 demi-vies ou 4 semaines depuis la dernière dose, selon la période la plus courte).
• Disponibilité de tissus tumoraux d'archives et consentement à fournir une tumeur d'archives pour une analyse rétrospective des biomarqueurs, ou volonté de subir une biopsie tumorale fraîche lors du dépistage (une biopsie est requise pour les patients de la phase 1a de la phase d'exploration de dose).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• La radiothérapie préalable doit être terminée au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• Les radiopharmaceutiques antérieurs (par exemple, le strontium, le samarium) doivent être terminés au moins 8 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• Une chirurgie antérieure nécessitant une anesthésie générale doit être terminée une semaine avant la première administration du médicament à l'étude. La chirurgie nécessitant une intervention locale/péridurale doit être effectuée au moins 72 heures avant la première administration du médicament à l'étude.

• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

  • Neutrophiles ≥ 1200 cellules/ µL
  • Plaquettes ≥ 75 × 103/ µL
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  • Créatinine sérique < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/minute
  • AST et ALT < 3 × LSN (< 5 LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
  • Bilirubine < 1,5 × LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3 mg/dL)

• Pour les patients initiaux de phase 1a pour l'innocuité de l'association UNIQUEMENT :

  • Cancer de l'ovaire B7-H4 positif
  • ou diagnostic confirmé par cytologie d'un carcinome épithélial récurrent de l'ovaire, du péritoine primaire ou des trompes de Fallope qui est réfractaire au(x) traitement(s) existant(s) connu(s) pour apporter un bénéfice clinique
  • Maladie évolutive pendant ou après au moins deux régimes de traitement antérieurs, y compris au moins un régime contenant du platine, ou incapable de tolérer une chimiothérapie supplémentaire
  • Aucun traitement antérieur avec un agent anti-PD1 ou dirigé contre PD-L1

Critères d'inclusion (phase 1b en monothérapie et en association) :

• Tous les critères d'inclusion pour la phase 1a (exception : critère d'inclusion n° 1 de la phase 1a).
• Positif pour l'expression de B7-H4 dans un échantillon d'archives ou de tumeur fraîche, tel qu'évalué par un test IHC de laboratoire central validé. Les tissus d'archives des patientes inscrites dans la cohorte 1b1 (cancer du sein) doivent dater de moins de 24 mois avant le présélection.
• Les antécédents d'autres tumeurs malignes sont autorisés à condition qu'ils aient été définitivement traités sans signe de récidive au cours des 2 dernières années (Exception : le cancer de la peau non mélanome définitivement traité, le cancer lobulaire in situ et le cancer du col de l'utérus in situ dans les 2 ans sont autorisés). Critères de phase 1b spécifiques à la cohorte (monothérapie et thérapie combinée)

Cohortes de cancer du sein :

CNBC :

• TNBC métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Au moins deux lignes antérieures de chimiothérapie systémique avec au moins une administrée dans le cadre métastatique

Poitrine HR+ :

• Carcinome du sein HR+ métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Les patients doivent avoir reçu au moins deux lignes antérieures d'hormonothérapie
• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de chimiothérapie systémique (en situation adjuvante ou métastatique)

Cancer de l'ovaire (monothérapie) :

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de carcinome épithélial récurrent de l'ovaire, du péritoine primitif ou des trompes de Fallope qui est réfractaire à l'existant
• Maladie évolutive pendant ou après au moins deux régimes de traitement antérieurs, y compris au moins un régime contenant du platine, ou incapable de tolérer une chimiothérapie supplémentaire

Cancer de l'endomètre :

• Cancer de l'endomètre récurrent ou persistant confirmé histologiquement ou cytologiquement, réfractaire aux traitements curatifs ou établis
• Maladie évolutive pendant ou après au moins un régime antérieur de chimiothérapie systémique, ou incapable de tolérer la chimiothérapie systémique

Cancer de l'ovaire (combinaison) :

Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de carcinome épithélial récurrent de l'ovaire, du péritoine primitif ou des trompes de Fallope qui est réfractaire à l'existant

• Maladie évolutive pendant ou après au moins deux régimes de traitement antérieurs, y compris au moins un régime contenant du platine, ou incapable de tolérer une chimiothérapie supplémentaire
• Aucun traitement antérieur avec un agent anti-PD1 ou dirigé contre PD-L1

Critère d'exclusion:

• Les doses immunosuppressives de médicaments systémiques, tels que les stéroïdes ou les stéroïdes topiques absorbés (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent quotidien) doivent être interrompues au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. Des cures courtes de stéroïdes à forte dose ou à faible dose continue (prednisone < 10 mg/jour) sont autorisées.
• Diminution de la fonction cardiaque avec la New York Heart Association (NYHA) > Classe 2 au dépistage.
• Trouble cardiaque non contrôlé ou important tel qu'angor instable.
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) selon les directives institutionnelles> 450 msec pour les hommes ou> 470 msec pour les femmes lors du dépistage.
• Infection actuelle non résolue ou antécédents d'infection chronique, active et cliniquement significative (virale, bactérienne, fongique ou autre) qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient d'être exposé à un agent biologique ou pourrait présenter un risque pour la sécurité du patient .
• Toute condition médicale non contrôlée ou trouble psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité du patient ou interférerait avec la participation à l'étude ou l'interprétation des résultats individuels des patients.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe, sont autorisés à s'inscrire.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou 2 ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) ou l'acide ribonucléique détectable du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Effets indésirables persistants d'un traitement antérieur > Grade 1 (à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique de grade 2) selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI).
• Pneumopathie interstitielle symptomatique ou pneumonite inflammatoire.
• SNC non traité ou actif ou métastases leptoméningées. Les patients sont éligibles si les métastases ont été traitées et les patients sont neurologiquement revenus à la ligne de base ou neurologiquement stables (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• Preuve de coagulopathie ou de diathèse hémorragique. Les patients recevant des doses thérapeutiques stables d'anticoagulants seront autorisés.
• Transfusion de sang ou de plaquettes terminée dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée, y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse
• Pour la Cohorte 1b1 uniquement : patientes atteintes d'une maladie HER2 positive