Une étude visant à déterminer l'innocuité du durvalumab après une radiothérapie séquentielle chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III non résécable

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.
2. Fourniture d'un ICF écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
3. Fourniture d'un consentement éclairé génétique écrit signé et daté avant le prélèvement d'un échantillon pour analyse génétique (facultatif).
4. 18 ans ou plus au moment de la signature de l'ICF.
5. CBNPC histologiquement ou cytologiquement documenté avec une maladie de stade III localement avancée et non résécable (selon la version 8 du manuel de stadification de l'IASLC [IASLC 2016]). La tomographie par émission de positrons (TEP)/CT, l'IRM du cerveau et l'échographie endobronchique avec biopsie sont fortement encouragées lors du diagnostic.

6. Réception du sCRT qui doit avoir été complété dans les 42 jours précédant la première administration de dose IP dans l'étude.

   1. Le schéma de chimiothérapie à base de platine doit contenir du cisplatine ou du carboplatine et 1 des agents suivants : étoposide, vinblastine, vinorelbine, un taxane (paclitaxel ou docétaxel) ou pemetrexed, selon les schémas thérapeutiques locaux standard de soins (SoC). La chimiothérapie à base de platine contenant du cisplatine ou du carboplatine et de la gemcitabine est autorisée sous certaines conditions - se référer au point 6(b).
   2. Les patients doivent avoir reçu au moins 2 cycles de chimiothérapie à base de platine avant la radiothérapie. L'intervalle entre l'administration de la dernière dose de chimiothérapie et le début de la radiothérapie ne doit pas dépasser 6 semaines. La chimiothérapie de consolidation après radiothérapie n'est pas autorisée.

   (i) Si la chimiothérapie à base de platine du patient contenait de la gemcitabine, aucun chevauchement entre la chimiothérapie et la radiothérapie n'est autorisé.

   (ii) Si la chimiothérapie à base de platine du patient contenait l'un des agents énumérés en (a) autre que la gemcitabine, un chevauchement d'un cycle de chimiothérapie et de radiothérapie est acceptable.

   (c) Les patients doivent avoir reçu une dose totale de rayonnement de 60 Gy ± 10 % (54 Gy à 66 Gy). Les sites sont encouragés à respecter le dosage moyen de rayonnement des organes comme suit : (i) Dose pulmonaire moyenne

   (d) Les patients atteints de PS 2 de l'OMS/ECOG ou d'une maladie pulmonaire chronique (emphysème pulmonaire ou maladie pulmonaire obstructive chronique) doivent avoir reçu un V20

7. Les patients ne doivent pas avoir progressé après une sCRT à base de platine, selon les critères RECIST 1.1 évalués par l'investigateur. . Afin d'évaluer la progression de la maladie, l'imagerie de base (TDM/IRM) utilisée à des fins de dépistage doit être comparée à l'examen le plus récent qui permet l'évaluation par le médecin selon les critères RECIST 1.1. Si une analyse intermédiaire prise entre la chimiothérapie et la radiothérapie est disponible et que cette analyse convient à l'évaluation du médecin selon les critères RECIST 1.1, alors cette analyse doit être utilisée.

   1. Les patients atteints d'une maladie mesurable et/ou non mesurable et/ou sans signe de maladie (NED) évalués au départ par CT/IRM seront inclus dans cette étude.
   2. Les lésions irradiées antérieures peuvent être considérées comme mesurables et sélectionnées comme TL à condition qu'elles remplissent les autres critères de mesurabilité.
8. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines à l'inscription.
9. OMS/ECOG PS ≤2.

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle à l'inscription, telle que définie ci-dessous. Ces paramètres doivent être atteints sans augmentation par des facteurs de croissance, des transfusions ou des perfusions dans les 14 jours suivant le dépistage, sauf si cela est requis pour la SoC :

    1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ;
    2. Numération absolue des neutrophiles > 1,0 × 109/L ;
    3. Numération plaquettaire > 75 × 109/L ;
    4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui seront autorisés en consultation avec leur médecin.
    5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN.
    6. Clairance de la créatinine mesurée > 40 mL/min ou clairance de la créatinine calculée > 40 mL/min selon Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) (Cockcroft et Gault 1976).

Mâles:

Clairance de la créatinine (mL/min) = poids (kg) × (âge 140) 72 × créatinine sérique (mg/dL)

Femelles :

Clairance de la créatinine (mL/min) = poids (kg) × (âge 140) × 0,85 72 × créatinine sérique (mg/dL)

11 Poids corporel > 30 kg au moment de l'inscription et de la première administration de la dose IP. 12 Homme ou femme. 13 Preuve du statut post-ménopausique, ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

1. Femmes
2. Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'un CBNPC localement avancé dont la maladie a progressé après une sCRT à base de platine.
2. Patients dont la maladie est envisagée pour un traitement chirurgical dans le cadre de leur plan de soins, comme les tumeurs de Pancoast ou du sillon supérieur.
3. Cancer du poumon à petites cellules mixte et histologie NSCLC.
4. Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.

5. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
   2. Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
   3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
   4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années lors de l'inscription peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
   5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, ILD, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance avec les exigences de l'étude, augmentent considérablement le risque de subir des EI ou compromettent la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

7. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

   1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive.
   2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
   3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
8. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
9. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
10. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg]), virus de l'hépatite C (VHC), ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection passée ou résolue par le virus de l'hépatite B (VHB) (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HbsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.

11. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

    1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 ou de lymphopénie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
    2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab (MEDI4736) ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
12. Allergie ou hypersensibilité connue au durvalumab (MEDI4736) ou à l'un des excipients IP.

13. Patients ayant reçu une cCRT pour un CPNPC localement avancé ou ayant reçu une sCRT avec au moins 2 cycles de CRT concomitants. Une résection chirurgicale antérieure (c.-à-d. stade I ou II) est permise.

    Remarque : Les patients dont la chimiothérapie à base de platine contenait de la gemcitabine et qui ont reçu une sCRT avec au moins 1 cycle de CRT concomitant sont exclus de cette étude.

14. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI.

    Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

15. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP.

    Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

16. Exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti PD L2, à l'exclusion des vaccins thérapeutiques anticancéreux.

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose d'IP. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire);
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent ;
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).
18. Attribution IP précédente dans la présente étude.
19. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
20. Participation à une autre étude clinique avec un IP au cours des 4 semaines précédant l'administration de la première dose IP.
21. Randomisation ou traitement antérieur dans une précédente étude clinique durvalumab (MEDI4736) ± tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
22. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'IP.
23. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
24. Étude de recherche génétique (facultatif):

Les critères d'exclusion pour la participation à la composante optionnelle de recherche génétique (ADN) de l'étude comprennent :

1. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
2. Transfusion de sang total non déleucocyté en 120 jours de collecte d'échantillons génétiques.