En studie för att fastställa säkerheten för Durvalumab efter sekventiell kemostrålning hos patienter med icke-småcellig lungcancer i icke-småcellig stadium III

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och i detta protokoll.
2. Tillhandahållande av undertecknad och daterad, skriftlig ICF före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
3. Tillhandahållande av undertecknat och daterat skriftligt genetiskt informerat samtycke före insamling av prov för genetisk analys (valfritt).
4. 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
5. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad NSCLC med lokalt avancerad, ooperbar sjukdom i steg III (enligt IASLC Staging Manual Version 8 [IASLC 2016]). Positronemissionstomografi (PET)/CT, MRT av hjärnan och endobronkialt ultraljud med biopsi uppmuntras starkt vid diagnos.

6. Mottagande av sCRT som måste ha slutförts inom 42 dagar före första IP-dosadministrering i studien.

   1. Den platinabaserade kemoterapiregimen måste innehålla cisplatin eller karboplatin och 1 av följande medel: etoposid, vinblastin, vinorelbin, en taxan (paklitaxel eller docetaxel) eller pemetrexed, enligt den lokala standarden för vård (SoC). Platinabaserad kemoterapi innehållande cisplatin eller karboplatin och gemcitabin är tillåten under vissa förutsättningar - se punkt 6(b).
   2. Patienter måste ha fått minst 2 cykler av platinabaserad kemoterapi före strålbehandling. Intervallet mellan administrering av den sista dosen av kemoterapiregimen och start av strålbehandling får inte vara mer än 6 veckor. Konsolideringskemoterapi efter strålning är inte tillåten.

   (i) Om patientens platinabaserade kemoterapi innehöll gemcitabin, tillåts ingen överlappning mellan kemoterapi och strålbehandling.

   (ii) Om patientens platinabaserade kemoterapi innehöll något av de medel som anges i (a) förutom gemcitabin, är en överlappning av 1 cykel av kemoterapi och strålbehandling acceptabel.

   (c) Patienter måste ha fått en total dos av strålning på 60 Gy ±10 % (54 Gy till 66 Gy). Platser uppmuntras att följa den genomsnittliga organstrålningsdoseringen enligt följande: (i) Genomsnittlig lungdos

   (d) Patienter med WHO/ECOG PS 2 eller kronisk lungsjukdom (lungemfysem eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) måste ha fått en V20

7. Patienterna får inte ha utvecklats efter platinabaserad sCRT, enligt utredarens utvärderade RECIST 1.1-kriterier. . För att bedöma sjukdomsprogression bör baslinjeavbildningen (CT/MRT) som används för screeningändamål jämföras med den senast utförda skanningen som tillåter läkares bedömning enligt RECIST 1.1-kriterierna. Om en mellanliggande skanning tagen mellan kemoterapi och strålbehandling är tillgänglig och den skanningen är lämplig för läkares bedömning enligt RECIST 1.1-kriterierna, ska denna skanning användas.

   1. Patienter med mätbar sjukdom och/eller icke-mätbar och/eller inga tecken på sjukdom (NED) bedömd vid baslinjen med CT/MRT kommer att ingå i denna studie.
   2. Tidigare bestrålade lesioner kan anses mätbara och väljas som TL:er förutsatt att de uppfyller övriga kriterier för mätbarhet.
8. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor vid inskrivningen.
9. WHO/ECOG PS ≤2.

10. Tillräcklig organ- och märgfunktion vid inskrivning enligt definitionen nedan. Dessa parametrar bör uppnås utan förstärkning av tillväxtfaktorer, transfusioner eller infusioner inom 14 dagar efter screening om det inte krävs för SoC:

    1. Hemoglobin ≥9,0 g/dL;
    2. Absolut neutrofilantal >1,0 × 109/L;
    3. Trombocytantal >75 × 109/L;
    4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom, som kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
    5. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × ULN.
    6. Uppmätt kreatininclearance >40 ml/min eller beräknat kreatininclearance >40 ml/min, bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt) (Cockcroft och Gault 1976).

Män:

Kreatininclearance (mL/min) = Vikt (kg) × (140 Ålder) 72 × serumkreatinin (mg/dL)

Kvinnor:

Kreatininclearance (mL/min) = Vikt (kg) × (140 Ålder) × 0,85 72 × serumkreatinin (mg/dL)

11 Kroppsvikt >30 kg vid inskrivning och första IP-dosadministrering. 12 man eller kvinna. 13 Bevis på postmenopausal status, eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

1. Kvinnor
2. Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens för mer än ett år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Exklusions kriterier:

1. Patienter med lokalt avancerad NSCLC vars sjukdom har fortskridit efter platinabaserad sCRT.
2. Patienter som har sjukdom som övervägs för kirurgisk behandling som en del av sin vårdplan, såsom Pancoast eller superior sulcus tumörer.
3. Blandad småcellig lungcancer och NSCLC-histologi.
4. Historik om allogen organtransplantation.

5. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci.
   2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning.
   3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi.
   4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren vid inskrivningen får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.
   5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.
6. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, ILD, allvarliga kroniska GI-tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamheten med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

7. Historik om en annan primär malignitet förutom:

   1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall.
   2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
   3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
8. Historik av leptomeningeal karcinomatos.
9. Historik med aktiv primär immunbrist.
10. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulostestning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-ytantigen [HbsAg] resultat), hepatit C-virus (HCV), eller humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV)-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HbsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).

11. Eventuell olöst toxicitet av NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati eller grad ≥2 lymfopeni kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
    2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab (MEDI4736) får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
12. Känd allergi eller överkänslighet mot durvalumab (MEDI4736) eller något av IP-hjälpämnena.

13. Patienter som har fått cCRT för lokalt avancerad NSCLC, eller som fått sCRT med minst 2 samtidiga CRT-cykler. Tidigare kirurgisk resektion (dvs. steg I eller II) är tillåten.

    Obs: Patienter vars platinabaserade kemoterapi innehöll gemcitabin och som fick sCRT med minst 1 samtidig CRT-cykel exkluderas från denna studie.

14. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP.

    Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

15. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP.

    Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.

16. Tidigare exponering för immunmedierad terapi, inklusive men inte begränsat till, andra antikroppar mot CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 och anti-PD L2, exklusive terapeutiska anticancervacciner.

17. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av IP. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion);
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande;
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).
18. Tidigare IP-uppgift i denna studie.
19. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
20. Deltagande i en annan klinisk studie med en IP under de 4 veckorna före den första IP-dosadministreringen.
21. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare durvalumab (MEDI4736) ± tremelimumab klinisk studie oberoende av behandlingsarmstilldelning.
22. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av IP.
23. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav.
24. Genetisk forskningsstudie (valfritt):

Uteslutningskriterier för deltagande i den valfria (DNA) genetiska forskningskomponenten i studien inkluderar:

1. Tidigare allogen benmärgstransplantation.
2. Icke-leukocytutarmad helblodstransfusion under 120 dagars genetisk provtagning.