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Lénalidomide dans la neuropathie anti-MAG : étude de phase 1b

23 octobre 2023 mis à jour par: Bakri Elsheikh, Ohio State University

Une étude de phase I sur le lénalidomide en association avec la dexaméthasone dans la neuropathie sensorimotrice démyélinisante anti-MAG

La glycoprotéine associée à la myéline (MAG) est une maladie auto-immune rare des nerfs périphériques qui se manifeste par une faiblesse, un déséquilibre de la marche et une perte de sensation. Il survient presque toujours dans le cadre d'une accumulation excessive de protéines dans le corps sous la forme d'une gammapathie à immunoglobuline monoclonale (IgM). La neuropathie anti-MAG n'a actuellement aucun traitement établi. Il est diagnostiqué par des tests sanguins (anti-MAG et IgM), des études de conduction nerveuse (qui ont montré un ralentissement marqué de la vitesse) et les résultats d'examens cliniques. L'efficacité du lénalidomide a été démontrée dans la neuropathie périphérique anti-MAG avec deux schémas posologiques distincts : 25 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours en conjonction avec de la dexaméthasone orale 20 mg/jour les jours 1 à 4 de chaque cycle ainsi qu'à 5 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle sans dexaméthasone orale. Cette étude de phase 1 vise à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de lénalidomide chez les patients atteints de neuropathie anti-MAG. Nous explorerons l'efficacité préliminaire et postulerons que ce médicament est efficace dans ce sous-ensemble de patients, en utilisant des mesures de résultats présélectionnées et spécifiquement adaptées qui englobent la qualité de vie, la fonction neurologique, les taux de protéines sériques et des mesures ciblées de la proprioception.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectif principal

  1. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) en phase I de lénalidomide et la dose recommandée dans une cohorte d'extension de lénalidomide de patients anti-MAG
  2. Examiner le profil d'innocuité du lénalidomide chez les patients anti-MAG Objectif secondaire Explorer l'efficacité préliminaire en utilisant des mesures de résultats présélectionnées et spécifiquement adaptées qui englobent la qualité de vie, la fonction neurologique, les taux de protéines sériques et des mesures ciblées de la proprioception

Conception de l'étude Partie 1 : Augmentation de la dose

Les patients en phase d'escalade de dose recevront un traitement par voie orale avec :

Lénalidomide : 10, 15 ou 25 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours Dexaméthasone : 20 mg les jours 1, 8, 15 et 22

Les doses initiales de lénalidomide seront attribuées au moment de l'inscription.

Pour trouver la MTD et sélectionner le niveau de dose pour chaque cohorte inscrite, nous utiliserons la conception bayésienne à intervalles optimaux (BOIN).3-4 BOIN est mis en œuvre d'une manière similaire à la conception traditionnelle 3 + 3, mais présente des caractéristiques de fonctionnement supérieures qui sont comparables à des conceptions basées sur des modèles beaucoup plus complexes, comme la méthode de réévaluation continue (CRM).

Le taux de toxicité cible sera de 0,3 et la taille maximale de l'échantillon sera de 12 patients. La conception BOIN ne nécessite pas une taille de cohorte fixe tout au long de l'essai. Ainsi, nous nous inscrirons initialement dans des cohortes de taille 1, mais nous pouvons modifier les tailles de cohorte suivantes à volonté.

Après l'inscription de la taille maximale de l'échantillon, le MTD sera sélectionné à l'aide de la régression isotonique. La DMT sera la dose avec le taux de toxicité estimé le plus proche du taux cible de 0,3.

Partie 2 : Expansion de la dose

Une fois la DMT établie ou déterminée, 8 patients supplémentaires seront traités à la DMT de lénalidomide selon le même calendrier que ci-dessus. La dexaméthasone sera administrée à la même dose que dans la partie d'escalade de dose de l'étude.

Les patients qui n'ont pas eu de progression de la maladie, qui ont présenté une toxicité acceptable ou qui ne se sont pas retirés pour toute autre raison après 24 mois seront éligibles pour poursuivre le traitement du protocole à leur dose actuelle jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou refus. Les patients qui n'ont pas progressé et qui ont présenté une toxicité inacceptable peuvent être éligibles pour un retraitement à une dose plus faible. Un maximum de 2 réductions est autorisé.

Les critères d'arrêt du protocole thérapeutique comprennent :

  • Demande de retrait du patient
  • Événements indésirables inacceptables
  • Délai de traitement > 4 semaines
  • Maladie intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait de manière significative les évaluations de l'état clinique nécessitant l'arrêt du médicament
  • Chimiothérapie non protocolaire ou médicament expérimental pendant l'essai

Les patients qui interrompent le traitement pour l'une des raisons ci-dessus iront à la surveillance des événements. Une fois qu'un patient est entré dans la phase de surveillance des événements de l'essai, son traitement est à la discrétion du médecin traitant. Les dossiers des patients seront examinés pour les paramètres de progression et de survie lors des visites avec les médecins traitants.

Le sang périphérique (10 ml de bouchon violet EDTA pour une analyse immédiate et 6 ml de bouchon rouge pour une éventuelle évaluation ultérieure des cytokines) sera prélevé au prétraitement et après les cycles 1, 2, 3, 6, 9, 12, ainsi que 18 et 24 (pour phase d'extension) pour les études corrélatives d'immunomes.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

11

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of Michigan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • The Ohio State University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • • Les patients doivent avoir un titre de glycoprotéine associée à l'anti-myéline

    • Les patients doivent avoir un phénotype de neuropathie périphérique sensorimotrice démyélinisante acquise distale (DADS) tel que défini par les critères de démyélinisation de la Fédération européenne des sociétés neurologiques (EFNS) avec une atteinte préférentielle du nerf distal, tel que capturé par l'indice de latence terminale [distance terminale/(vitesse de conduction x latence terminale)] , dans le cadre d'une gammapathie monoclonale
    • Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans et ne présenter aucun signe de myélome multiple, d'amylose à chaînes légères ou d'autres troubles hématologiques nécessitant un traitement.
    • Le patient peut être inscrit à tout moment à partir de la dernière ligne de traitement.
    • Les patients doivent avoir un ANC > 1 000/µL et des plaquettes ≥ 75 000/µL
    • Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent : bilirubine totale < 1,5 mg/dL, phosphatase alcaline < 3 fois la LSN et AST/ALT < 2 fois la LSN.
    • Les patients doivent être en mesure de prendre l'un des éléments suivants une fois le lénalidomide commencé et pendant au moins 5 jours après la dernière dose de lénalidomide : 1) 81 à 325 mg d'aspirine enrobée par jour ; 2) dose complète de warfarine (INR cible 2-3) ; 3) 2,5 mg ou plus d'apixaban deux fois par jour ; 4) héparine de bas poids moléculaire; 5) 20 mg ou plus de rivaroxaban par jour.
    • Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate, comme en témoigne une créatinine sérique < 2 mg/dL ou une clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min dans les 14 jours suivant l'enregistrement en utilisant la formule MDRD.
    • Le patient doit être capable d'avaler une gélule ou un comprimé.
    • Les patients doivent donner leur consentement éclairé.
    • Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS®, et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REMS®.
    • Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse programmés, comme l'exige le programme Revlimid REMS®.
    • Deux tests de grossesse négatifs seront nécessaires pour toutes les femmes en âge de procréer, le deuxième test négatif ayant eu lieu au moins 7 jours avant le début du médicament à l'étude. L'allaitement maternel n'est pas autorisé.

    • Exigences de fertilité

      • Les patientes en âge de procréer doivent avoir deux tests de grossesse négatifs, le deuxième test négatif ayant eu lieu au moins 7 jours avant le début du médicament à l'étude.
      • Les patients masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate à partir du dépistage jusqu'à 90 jours après l'arrêt du médicament.
      • Les patientes doivent être soit post-ménopausées, sans règles ≥ 2 ans, stérilisées chirurgicalement, disposées à utiliser deux méthodes de contraception barrière adéquates pour prévenir la grossesse, soit accepter de s'abstenir de toute activité sexuelle à partir du dépistage jusqu'à 90 jours après l'arrêt du médicament .
      • Les patientes en âge de procréer doivent accepter de se conformer aux exigences de test de fertilité et de grossesse dictées par le programme Rev-Assist.

Critère d'exclusion:

  • • Patient atteint d'une tumeur maligne hématologique ou oncologique concomitante nécessitant un traitement systémique

    • Antécédents de réaction allergique (y compris érythème noueux) au lénalidomide
    • Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires de la chirurgie
    • Patients ayant des antécédents de chirurgie gastro-intestinale ou d'une autre procédure qui pourrait, de l'avis du ou des investigateurs, interférer avec l'absorption ou la déglutition des médicaments à l'étude.
    • Patients ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou refusant ou incapables de se conformer aux instructions qui leur ont été données par le personnel de l'étude.
    • Toute autre condition médicale, y compris la maladie mentale ou la toxicomanie jugée par le ou les enquêteurs comme susceptible d'interférer avec la capacité du patient à signer un consentement éclairé, à coopérer et à participer à l'étude, ou à interférer avec l'interprétation des résultats.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Escalade et expansion du lénalidomide
Parmi les participants qui recevront le lénalidomide, les 12 premiers participants seront en phase d'escalade de dose ; avec les 8 participants suivants prévus pour recevoir l'expansion de dose.
Médicament: Lénalidomide

Escalade de dose

Les patients en phase d'escalade de dose recevront un traitement par voie orale avec :

Lénalidomide : 10, 15 ou 25 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours Dexaméthasone : 20 mg les jours 1, 8, 15 et 22

Les doses initiales de lénalidomide seront attribuées au moment de l'inscription.

Extension de dose

Une fois la DMT établie ou déterminée, 8 patients supplémentaires seront traités à la DMT de lénalidomide selon le même calendrier que ci-dessus. La dexaméthasone sera administrée à la même dose que dans la partie d'escalade de dose de l'étude.

Autres noms:
  • Revlimid

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
MDT
Délai: Durée du traitement jusqu'à 24 mois
la dose maximale tolérée (DMT) de lénalidomide
Durée du traitement jusqu'à 24 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Prolongation de dose
Délai: Durée du traitement jusqu'à 24 mois
l'extension de dose recommandée ; après la dose maximale tolérée (DMT) de lénalidomide
Durée du traitement jusqu'à 24 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
EQ-5D-5L
Délai: Durée du traitement jusqu'à 24 mois
Un système descriptif autodéclaré qui comprend cinq dimensions : mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort et anxiété/dépression. Chaque dimension comporte 5 niveaux : aucun problème (1), problèmes légers (2), problèmes modérés (3), problèmes graves (4) et problèmes extrêmes (5). Le patient est invité à indiquer son état de santé en cochant la case à côté de l'énoncé le plus approprié dans chacune des cinq dimensions. Cette décision se traduit par un nombre à 1 chiffre qui exprime le niveau sélectionné pour cette dimension. Les chiffres des cinq dimensions peuvent être combinés en un nombre à 5 chiffres qui décrit l'état de santé du patient. La nouvelle version peut définir 3 125 (= 55) états de santé différents. Le score à cinq chiffres représente un score de 1 à 5 dans chacun des 5 domaines ; plus le score dans chaque domaine est bas, moins les problèmes dans ce domaine sont graves.
Durée du traitement jusqu'à 24 mois
Score d'invalidité INCAT (Inflammatory Neuroopathy Cause and Treatment)
Délai: Durée du traitement jusqu'à 24 mois
Le score d'incapacité INCAT (Inflammatory Neuroopathy Cause and Treatment) est une mesure de la limitation d'activité. Il est fréquemment utilisé comme critère d'évaluation principal dans les essais cliniques sur la polyneuropathie inflammatoire. Le score d'incapacité INCAT combine l'incapacité des bras et des jambes dans un score total allant de 0 (aucun signe d'incapacité) à 12 (score d'incapacité le plus sévère). Il fournit une bonne description fonctionnelle des bras et des jambes sous forme de liste de contrôle adaptée aux entretiens avec les patients.
Durée du traitement jusqu'à 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Ohio State University

Collaborateurs

University of Michigan
Celgene Corporation

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Bakri Elsheikh, MBBS, Ohio State University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 septembre 2018

Achèvement primaire (Réel)

28 février 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

28 février 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 octobre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 octobre 2018

Première publication (Réel)

10 octobre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 octobre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 octobre 2023

Dernière vérification

1 mars 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2018H0150

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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