Vénétoclax en association avec une chimiothérapie intensive d'induction et de consolidation dans la LAM naïve de traitement

Critère d'intégration:

• Patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués selon la classification OMS 2016 et non traités auparavant, à l'exception de l'hydroxyurée. Un prétraitement ATRA en cas de suspicion de LPA depuis moins de 5 jours est autorisé. Les patients éligibles atteints de LAM résultant d'une maladie hématologique antérieure (THA), y compris le SMD, peuvent avoir été traités pour leur maladie hématologique antérieure (à l'exception de la greffe allogénique).

• Les patients atteints de LAM comprennent la LAM de novo, la LAM évoluant à partir d'un SMD ou d'un autre AHD et la LAM après un traitement cytotoxique ou une radiothérapie antérieurs (LAM secondaire).

  • Pour un diagnostic d'AML, un nombre de moelle osseuse ou de blastes périphériques de 20 % ou plus est requis.
  • Dans la LAM avec différenciation monocytaire ou myélomonocytaire, les monoblastes et les promonocytes, mais pas les monocytes matures anormaux, sont comptés comme des équivalents blastiques.
• Les patients doivent avoir ≥18 ans et ≤60 ans.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 à 2. (Voir le protocole Annexe D.)
• FEVG ≥ 45 % par MUGA ou ECHO au dépistage.
• Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min ; déterminée par prélèvement d'urine pour la clairance de la créatinine sur 24 heures ou par la formule de Cockcroft Gault.

• Fonction hépatique adéquate démontrée par :

  • aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN*
  • alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN*
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN*
• À moins d'être considéré en raison d'une atteinte d'un organe leucémique.
• Les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine totale> 1,5 × LSN par discussion avec l'IP global de l'étude
• Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels non protégés et de don de sperme à partir de l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire non ménopausées depuis au moins 1 an ou non stériles chirurgicalement) doivent avoir des résultats négatifs à un test de grossesse sérique effectué dans les 7 jours suivant le jour 1.
• Le sujet doit signer et dater volontairement un consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI)/comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Le sujet a une leucémie promyélocytaire aiguë, une inversion16, t(8;21) ou une LAM mutante FLT3 comme décrit ci-dessous. Contactez PI si vous avez des questions.

  • Inversion 16 et t(8;21) : les anomalies chromosomiques du CBF peuvent être évaluées par moléculaire (PCR), cytogénétique en métaphase ou FISH
  • FLT3 : ITD ou une mutation ponctuelle dans la boucle TKD des fractions d'allèles variants ≥ 5 % par PCR, électrophorèse capillaire ou panel NGS capable de définir la charge allélique FLT3
• Le sujet a une implication active connue du SNC dans la LAM.
• Le sujet a été testé positif au VIH (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et le vénétoclax, ainsi que d'une lymphopénie anticipée basée sur le mécanisme du vénétoclax qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'infections opportunistes). Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire.
• Le sujet est connu pour être positif pour l'infection par l'hépatite B ou C, à l'exception de ceux dont la charge virale est indétectable dans les 3 mois. (Le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis). Les sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le VHB [c'est-à-dire, HBs Ag- et anti-HBs+] sont autorisés.

• Le sujet a reçu ce qui suit dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude :

  • Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir annexe C)
  • Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (voir annexe C)
• Le sujet a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Le sujet a un statut de handicap cardiovasculaire de classe ≥ 2 de la New York Heart Association. La classe 2 est définie comme une maladie cardiaque dans laquelle les patients sont à l'aise au repos mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou des douleurs angineuses.
• Le sujet a des antécédents significatifs de maladies rénales, neurologiques, psychiatriques, endocrinologiques, métaboliques, immunologiques, hépatiques, cardiovasculaires ou de toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait négativement sa participation à cette étude.
• Le sujet a une maladie respiratoire chronique qui nécessite une utilisation continue d'oxygène.
• Le sujet a un syndrome de malabsorption ou une autre condition qui exclut la voie d'administration entérale.
• Le sujet présente des signes d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : une infection systémique non contrôlée.

• Le sujet a des antécédents d'autres tumeurs malignes avant l'entrée dans l'étude, à l'exception de :

  • Carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome in situ du sein correctement traité ;
  • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau ;
  • Malignité antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) à visée curative.
  • Malignités antérieures traitées par (chirurgie+/- chimiothérapie+/- radiothérapie) qui sont restées sans maladie pendant au moins deux ans après la fin du traitement
• Le sujet a un nombre de globules blancs > 25 × 109/L. Remarque : L'hydroxyurée est autorisée à répondre à ce critère.
• Sujet traité avec toute forme de chimiothérapie, d'immunothérapie ou d'agent d'investigation dans le mois suivant l'inscription.