Venetoclax i kombination med intensiv induktion och konsolideringskemoterapi vid behandlingsnaiv AML

Inklusionskriterier:

• Patienter med AML som är nydiagnostiserade enligt WHO 2016-klassificeringen och tidigare obehandlade med undantag för hydroxiurea. ATRA-förbehandling för misstänkt APL i mindre än 5 dagar är tillåten. Kvalificerade patienter med AML som härrör från en tidigare hematologisk sjukdom (AHD) inklusive MDS, kan ha behandlats för sin tidigare hematologiska sjukdom (förutom för allogen transplantation).

• AML-patienter inkluderar de-novo AML, AML som utvecklas från MDS eller annan AHD och AML efter tidigare cellgiftsbehandling eller strålning (sekundär AML).

  • För en diagnos av AML krävs ett benmärg- eller perifert blastantal på 20 % eller mer.
  • Vid AML med monocytisk eller myelomonocytisk differentiering räknas monoblaster och promonocyter, men inte onormala mogna monocyter, som blastekvivalenter.
• Patienterna måste vara ≥18 och ≤60 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus på 0 till 2. (Se protokoll Bilaga D.)
• LVEF ≥ 45 % av MUGA eller ECHO vid screening.
• Tillräcklig njurfunktion som visas genom ett beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min; bestäms via urininsamling för 24-timmars kreatininclearance eller genom Cockcroft Gault-formeln.

• Tillräcklig leverfunktion som visas av:

  • aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN*
• Såvida det inte övervägs på grund av inblandning i leukemiorgan.
• Försökspersoner med Gilberts syndrom kan ha ett totalt bilirubin > 1,5 × ULN per diskussion med den övergripande studiens PI
• Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från oskyddat sex och donation av sperma från den första studieläkemedlets administrering till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor i fertil ålder (d.v.s. inte postmenopausala på minst 1 år eller inte kirurgiskt sterila) måste ha negativa resultat av ett serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar från dag 1.
• Försökspersonen måste frivilligt underteckna och datera ett informerat samtycke, godkänt av en oberoende etisk kommitté (IEC)/Institutionell granskningsnämnd (IRB), innan någon screening eller studiespecifika procedurer inleds.

Exklusions kriterier:

• Personen har akut promyelocytisk leukemi, inversion16, t(8;21) eller FLT3 mutant AML enligt beskrivning nedan. Kontakta PI vid frågor.

  • Inversion 16 och t(8;21): CBF-kromosomavvikelser kan bedömas med molekylär (PCR), metafascytogenetik eller FISH
  • FLT3: ITD eller en punktmutation i TKD-slingan av variantallelfraktioner ≥5 % genom PCR, kapillärelektrofores eller NGS-panel som kan definiera FLT3-allelbördan
• Försökspersonen har känt aktivt CNS-engagemang med AML.
• Försökspersonen har testat positivt för HIV (på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och venetoclax, såväl som förväntad venetoclax-mekanismbaserad lymfopeni som potentiellt kan öka risken för opportunistiska infektioner). Obs: HIV-testning krävs inte.
• Personen är känd för att vara positiv för hepatit B- eller C-infektion med undantag för de med en odetekterbar virusmängd inom 3 månader. (Hepatit B- eller C-testning krävs inte). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV [d.v.s. HBs Ag- och anti-HBs+] är tillåtna.

• Försökspersonen har fått följande inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjades:

  • Starka eller måttliga CYP3A-inducerare (se bilaga C)
  • Starka och måttliga CYP3A-hämmare (se bilaga C)
• Försökspersonen har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Star fruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Personen har en kardiovaskulär funktionsnedsättning i New York Heart Association klass ≥ 2. Klass 2 definieras som hjärtsjukdom där patienterna är bekväma i vila men vanlig fysisk aktivitet resulterar i trötthet, hjärtklappning, dyspné eller kärlkramp.
• Försökspersonen har en betydande historia av njursjukdom, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, hepatisk, kardiovaskulär sjukdom eller något annat medicinskt tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle negativt påverka hans/hennes deltagande i denna studie.
• Försökspersonen har kronisk luftvägssjukdom som kräver kontinuerlig syreanvändning.
• Personen har ett malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.
• Försökspersonen uppvisar bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till: okontrollerad systemisk infektion.

• Ämnet har en historia av andra maligniteter innan studiestarten, med undantag av:

  • Adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen eller karcinom in situ av bröst;
  • Basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden;
  • Tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativ avsikt.
  • Tidigare maligniteter behandlade med (kirurgi +/- kemoterapi +/- strålning) som har förblivit sjukdomsfria i minst två år efter avslutad behandling
• Försökspersonen har ett antal vita blodkroppar > 25 × 109/L. Obs: Hydroxyurea tillåts uppfylla detta kriterium.
• Patient behandlad med någon form av kemoterapi, immunterapi eller utredningsmedel inom 1 månad efter inskrivningen.