Venetoclax en combinación con quimioterapia intensiva de inducción y consolidación en la LMA sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

• Pacientes con LMA recién diagnosticados de acuerdo con la Clasificación de 2016 de la OMS y sin tratamiento previo con la excepción de hidroxiurea. Se permite el pretratamiento ATRA por sospecha de APL durante menos de 5 días. Los pacientes elegibles con AML que surge de una enfermedad hematológica previa (AHD) que incluye MDS, pueden haber sido tratados por su enfermedad hematológica anterior (excepto por trasplante alogénico).

• Los pacientes con AML incluyen AML de novo, AML que evoluciona de MDS u ​​otra AHD y AML después de una terapia o radiación citotóxica previa (AML secundaria).

  • Para un diagnóstico de AML, se requiere un recuento de blastos periféricos o de médula ósea de 20% o más.
  • En la AML con diferenciación monocítica o mielomonocítica, los monoblastos y promonocitos, pero no los monocitos maduros anormales, se cuentan como equivalentes de blastos.
• Los pacientes deben tener ≥18 y ≤60 años.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional de 0 a 2. (Consulte el Apéndice D del protocolo).
• FEVI ≥ 45% por MUGA o ECHO en la selección.
• Función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min; determinado a través de la recolección de orina para el aclaramiento de creatinina de 24 horas o por la fórmula de Cockcroft Gault.

• Función hepática adecuada demostrada por:

  • aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN*
  • alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN*
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN*
• A menos que se considere debido a la afectación de órganos leucémicos.
• Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina total > 1,5 × ULN por conversación con el PI general del estudio
• Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección y donación de esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil (es decir, no posmenopáusicas durante al menos 1 año o no esterilizadas quirúrgicamente) deben tener resultados negativos en una prueba de embarazo en suero realizada dentro de los 7 días del día 1.
• El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento de selección o estudio específico.

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene leucemia promielocítica aguda, inversión16, t(8;21) o LMA mutante FLT3 como se describe a continuación. Comuníquese con PI si tiene preguntas.

  • Inversión 16 y t(8;21): las anomalías cromosómicas del FSC pueden evaluarse mediante pruebas moleculares (PCR), citogenética en metafase o FISH
  • FLT3: ITD o una mutación puntual en el bucle TKD de fracciones alélicas variantes ≥5 % mediante PCR, electroforesis capilar o panel NGS capaz de definir la carga alélica de FLT3
• El sujeto tiene compromiso activo conocido del SNC con LMA.
• El sujeto ha dado positivo en la prueba del VIH (debido a las posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y el venetoclax, así como a la linfopenia anticipada basada en el mecanismo del venetoclax que puede aumentar potencialmente el riesgo de infecciones oportunistas). Nota: No se requiere la prueba del VIH.
• Se sabe que el sujeto es positivo para la infección por hepatitis B o C, con la excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses. (No se requiere prueba de hepatitis B o C). Se permiten sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB [es decir, HBs Ag- y anti-HBs+].

• El sujeto ha recibido lo siguiente dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Inductores potentes o moderados de CYP3A (ver Apéndice C)
  • Inhibidores potentes y moderados de CYP3A (ver Apéndice C)
• El sujeto ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene un estado de discapacidad cardiovascular de clase ≥ 2 de la Asociación del Corazón de Nueva York. La clase 2 se define como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo pero la actividad física habitual produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.
• El sujeto tiene antecedentes significativos de enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, inmunológica, hepática, cardiovascular o cualquier otra afección médica que, en opinión del investigador, afectaría negativamente su participación en este estudio.
• El sujeto tiene una enfermedad respiratoria crónica que requiere el uso continuo de oxígeno.
• El sujeto tiene un síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral.
• El sujeto muestra evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye(n), pero no se limita a: infección sistémica no controlada.

• El sujeto tiene antecedentes de otras neoplasias malignas antes del ingreso al estudio, con la excepción de:

  • Carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de mama adecuadamente tratado;
  • carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel;
  • Neoplasia maligna previa confinada y extirpada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.
  • Neoplasias malignas previas tratadas con (cirugía+/- quimioterapia+/- radiación) que han permanecido libres de enfermedad durante al menos dos años después de completar la terapia
• El sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos > 25 × 109/L. Nota: Se permite que la hidroxiurea cumpla con este criterio.
• Sujeto tratado con cualquier forma de quimioterapia, inmunoterapia o agente de investigación dentro de 1 mes de la inscripción.