Wenetoklaks w skojarzeniu z intensywną chemioterapią indukcyjną i konsolidacyjną w leczeniu wcześniej nieleczonych AML

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z AML, którzy są nowo zdiagnozowani zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 i wcześniej nieleczeni z wyjątkiem hydroksymocznika. Dozwolone jest wstępne leczenie ATRA w przypadku podejrzenia APL przez mniej niż 5 dni. Kwalifikujący się pacjenci z AML wynikającą z wcześniejszej choroby hematologicznej (AHD), w tym MDS, mogli być leczeni z powodu wcześniejszej choroby hematologicznej (z wyjątkiem allogenicznego przeszczepu).

• Pacjenci z AML obejmują AML de novo, AML rozwijającą się z MDS lub innej AHD i AML po wcześniejszej terapii cytotoksycznej lub radioterapii (wtórna AML).

  • Do rozpoznania AML wymagana jest liczba blastów w szpiku kostnym lub obwodowej wynosząca 20% lub więcej.
  • W AML ze zróżnicowaniem monocytarnym lub mielomonocytowym monoblasty i promonocyty, ale nie nieprawidłowe dojrzałe monocyty, są liczone jako odpowiedniki blastów.
• Pacjenci muszą mieć ≥18 i ≤60 lat.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności od 0 do 2. (Patrz protokół Dodatek D.)
• LVEF ≥ 45% w badaniu MUGA lub ECHO podczas badania przesiewowego.
• Odpowiednia czynność nerek wykazana przez obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min; określana na podstawie zbiórki moczu na 24-godzinny klirens kreatyniny lub na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta.

• Odpowiednia czynność wątroby, o czym świadczą:

  • aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN*
  • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN*
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN*
• O ile nie jest brany pod uwagę z powodu zajęcia narządu białaczkowego.
• Osoby z zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 × ULN po omówieniu z całością badania PI
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od stosunków płciowych bez zabezpieczenia i dawstwa nasienia od pierwszego podania badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym (tj. niebędące po menopauzie przez co najmniej 1 rok lub niesterylne chirurgicznie) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 7 dni od dnia 1.
• Uczestnik musi dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez Niezależną Komisję Etyczną (IEC)/Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB), przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badań.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent ma ostrą białaczkę promielocytową, inwersję16, t(8;21) lub AML z mutacją FLT3, jak opisano poniżej. Skontaktuj się z PI z pytaniami.

  • Inwersja 16 i t(8;21): Aberracje chromosomalne CBF można ocenić metodą molekularną (PCR), cytogenetyki metafazowej lub FISH
  • FLT3: ITD lub mutacja punktowa w pętli TKD wariantów frakcji alleli ≥5% za pomocą PCR, elektroforezy kapilarnej lub panelu NGS zdolnego do określenia obciążenia allelicznego FLT3
• Pacjent ma znane aktywne zajęcie OUN z AML.
• Test na obecność wirusa HIV u pacjenta dał wynik pozytywny (ze względu na potencjalne interakcje lekowe między lekami przeciwretrowirusowymi a wenetoklaksem, a także przewidywaną limfopenię spowodowaną mechanizmem wenetoklaksu, która może potencjalnie zwiększać ryzyko infekcji oportunistycznych). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany.
• Wiadomo, że osobnik ma pozytywny wynik zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem tych, u których miano wirusa jest niewykrywalne w ciągu 3 miesięcy. (Badanie zapalenia wątroby typu B lub C nie jest wymagane). Pacjenci z serologicznymi dowodami wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV [tj. HBs Ag- i anty-HBs+] są dopuszczeni.

• W ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania uczestnik otrzymał:

  • Silne lub umiarkowane induktory CYP3A (patrz Załącznik C)
  • Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A (patrz Załącznik C)
• Uczestnik spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub owoce gwiaździste w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia.
• Pacjent ma stopień niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy ≥ 2 według NYHA. Klasa 2 jest zdefiniowana jako choroba serca, w której pacjenci czują się komfortowo w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy.
• Uczestnik ma w przeszłości znaczącą chorobę nerek, neurologiczną, psychiatryczną, endokrynologiczną, metaboliczną, immunologiczną, wątrobową, sercowo-naczyniową lub jakąkolwiek inną chorobę, która w opinii badacza mogłaby niekorzystnie wpłynąć na jego udział w tym badaniu.
• Podmiot cierpi na przewlekłą chorobę układu oddechowego, która wymaga ciągłego podawania tlenu.
• Pacjent ma zespół złego wchłaniania lub inny stan, który wyklucza dojelitową drogę podania.
• Tester wykazuje objawy innych klinicznie istotnych niekontrolowanych stanów, w tym między innymi: niekontrolowanej infekcji ogólnoustrojowej.

• Uczestnik ma historię innych nowotworów złośliwych przed włączeniem do badania, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy lub rak in situ piersi;
  • Rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry;
  • Poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi metodami) z zamiarem wyleczenia.
  • Wcześniejsze nowotwory leczone (operacja +/- chemioterapia +/- radioterapia), które pozostawały wolne od choroby przez co najmniej dwa lata po zakończeniu terapii
• Podmiot ma liczbę białych krwinek > 25 × 109/l. Uwaga: Hydroksymocznik może spełniać to kryterium.
• Pacjent leczony jakąkolwiek formą chemioterapii, immunoterapii lub środkiem badawczym w ciągu 1 miesiąca od włączenia.