Венетоклакс в сочетании с интенсивной индукционной и консолидирующей химиотерапией при ранее нелеченном ОМЛ

Критерии включения:

• Пациенты с ОМЛ, впервые диагностированные в соответствии с классификацией ВОЗ 2016 г. и ранее не получавшие лечения, за исключением гидроксимочевины. Допускается предварительная обработка ATRA при подозрении на ОПЛ менее 5 дней. Подходящие пациенты с ОМЛ, возникшим в результате предшествующего гематологического заболевания (АГЗ), включая МДС, могли лечиться по поводу предшествующего гематологического заболевания (за исключением аллогенной трансплантации).

• Пациенты с ОМЛ включают ОМЛ de novo, ОМЛ, развившийся из-за МДС или другого AHD, и ОМЛ после предшествующей цитотоксической терапии или облучения (вторичный ОМЛ).

  • Для диагностики ОМЛ требуется количество бластов в костном мозге или периферической крови 20% и более.
  • При ОМЛ с моноцитарной или миеломоноцитарной дифференцировкой эквивалентами бластов считаются монобласты и промоноциты, но не аномальные зрелые моноциты.
• Возраст пациентов должен быть ≥18 и ≤60 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 2. (См. Приложение D к протоколу.)
• ФВ ЛЖ ≥ 45% по данным MUGA или ECHO при скрининге.
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствует расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин; определяется путем сбора мочи на 24-часовой клиренс креатинина или по формуле Кокрофта-Голта.

• Адекватная функция печени подтверждается:

  • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН*
  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН*
  • общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН*
• За исключением случаев, связанных с поражением лейкемических органов.
• Субъекты с синдромом Жильбера могут иметь общий билирубин > 1,5 × ВГН на обсуждение с общим ИП исследования.
• Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от незащищенного секса и донорства спермы с момента первоначального введения исследуемого препарата в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста (т. е. не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 1 года или не стерильные хирургическим путем) должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность, проведенного в течение 7 дней после первого дня.
• Субъект должен добровольно подписать и датировать информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (IEC)/Institutional Review Board (IRB), до начала любых процедур скрининга или исследования.

Критерий исключения:

• У субъекта острый промиелоцитарный лейкоз, инверсия16, t(8;21) или мутантный ОМЛ FLT3, как описано ниже. Обращайтесь в ИП с вопросами.

  • Инверсия 16 и t(8;21): Хромосомные аномалии CBF можно оценить с помощью молекулярной (ПЦР), метафазной цитогенетики или FISH.
  • FLT3: ITD или точечная мутация в петле TKD фракций вариантных аллелей ≥5% с помощью ПЦР, капиллярного электрофореза или панели NGS, способных определить аллельную нагрузку FLT3
• Субъект имеет известное активное поражение ЦНС ОМЛ.
• Субъект дал положительный результат на ВИЧ (из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и венетоклаксом, а также ожидаемой лимфопении, основанной на механизме венетоклакса, которая потенциально может увеличить риск оппортунистических инфекций). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется.
• Известно, что у субъекта положительная реакция на инфекцию гепатита В или С, за исключением лиц с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев. (Тестирование на гепатит B или C не требуется). Допускаются субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против HBV [т. е. HBs Ag- и анти-HBs+].

• Субъект получил следующее в течение 7 дней до начала исследуемого лечения:

  • Сильные или умеренные индукторы CYP3A (см. Приложение C)
  • Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A (см. Приложение C)
• Субъект употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или фрукты Star в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъект имеет сердечно-сосудистую инвалидность класса ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Класс 2 определяется как сердечное заболевание, при котором пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая активность приводит к утомляемости, учащенному сердцебиению, одышке или ангинозным болям.
• Субъект имеет серьезную историю почечных, неврологических, психиатрических, эндокринологических, метаболических, иммунологических, печеночных, сердечно-сосудистых заболеваний или любых других заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут неблагоприятно повлиять на его / ее участие в этом исследовании.
• У субъекта хроническое респираторное заболевание, требующее постоянного использования кислорода.
• У субъекта синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному пути введения.
• Субъект демонстрирует признаки другого клинически значимого неконтролируемого состояния(ий), включая, помимо прочего: неконтролируемую системную инфекцию.

• Субъект имел в анамнезе другие злокачественные новообразования до включения в исследование, за исключением:

  • Адекватно леченная карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы;
  • Базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи;
  • Предыдущее злокачественное новообразование ограничено и хирургически удалено (или лечено другими способами) с целью излечения.
  • Злокачественные новообразования в анамнезе, пролеченные с помощью (хирургическое вмешательство +/- химиотерапия +/- лучевая терапия), которые оставались здоровыми в течение как минимум двух лет после завершения терапии.
• У субъекта количество лейкоцитов > 25 × 109/л. Примечание: гидроксимочевина может соответствовать этому критерию.
• Субъект лечился любой формой химиотерапии, иммунотерапии или исследовательским агентом в течение 1 месяца после регистрации.