Venetoclax in combinatie met intensieve inductie- en consolidatiechemotherapie bij behandelingsnaïeve AML

Inclusiecriteria:

• Patiënten met AML die nieuw zijn gediagnosticeerd volgens de WHO 2016-classificatie en die nog niet eerder zijn behandeld, met uitzondering van hydroxyurea. ATRA-voorbehandeling voor vermoedelijke APL gedurende minder dan 5 dagen is toegestaan. In aanmerking komende patiënten met AML die voortkomen uit een antecedent hematologische ziekte (AHD) waaronder MDS, zijn mogelijk behandeld voor hun eerdere hematologische ziekte (behalve voor allogene transplantatie).

• AML-patiënten omvatten de-novo AML, AML die evolueert van MDS of andere AHD en AML na eerdere cytotoxische therapie of bestraling (secundaire AML).

  • Voor een diagnose van AML is een beenmerg- of perifere blastentelling van 20% of meer vereist.
  • Bij AML met monocytische of myelomonocytische differentiatie worden monoblasten en promonocyten, maar niet abnormaal rijpe monocyten, geteld als blastequivalenten.
• Patiënten moeten ≥18 en ≤60 jaar oud zijn.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 tot 2. (Zie protocol Bijlage D.)
• LVEF ≥ 45% door MUGA of ECHO bij screening.
• Adequate nierfunctie zoals aangetoond door een berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min; bepaald via urineverzameling voor 24-uurs creatinineklaring of door de Cockcroft Gault-formule.

• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

  • aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5× ULN*
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN*
• Tenzij overwogen vanwege betrokkenheid van leukemische organen.
• Proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine > 1,5 × ULN hebben per bespreking met de algehele studie-PI
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om af te zien van onbeschermde seks en spermadonatie vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. niet postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar of niet chirurgisch steriel) moeten een negatief resultaat hebben bij een serumzwangerschapstest die binnen 7 dagen na dag 1 wordt uitgevoerd.
• De proefpersoon moet vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren, goedgekeurd door een Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon heeft acute promyelocytische leukemie, inversie16, t(8;21) of FLT3-mutant AML zoals hieronder beschreven. Neem bij vragen contact op met PI.

  • Inversie 16 en t(8;21): CBF-chromosomale afwijkingen kunnen worden beoordeeld door middel van moleculaire (PCR), metafasecytogenetica of FISH
  • FLT3: ITD of een puntmutatie in de TKD-lus van variante allelfracties ≥5% door PCR, capillaire elektroforese of NGS-panel dat in staat is om FLT3-allellast te definiëren
• Proefpersoon heeft actieve CZS-betrokkenheid bij AML gekend.
• Proefpersoon is positief getest op hiv (vanwege mogelijke geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicatie en venetoclax, evenals verwachte op het venetoclax-mechanisme gebaseerde lymfopenie die mogelijk het risico op opportunistische infecties kan verhogen). Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist.
• Het is bekend dat de proefpersoon positief is voor hepatitis B- of C-infectie, met uitzondering van degenen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden. (Hepatitis B- of C-test is niet vereist). Proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV [d.w.z. HBs Ag- en anti-HBs+] zijn toegestaan.

• De proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling het volgende ontvangen:

  • Sterke of matige CYP3A-inductoren (zie Bijlage C)
  • Sterke en matige CYP3A-remmers (zie Bijlage C)
• Proefpersoon heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Proefpersoon heeft een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association-klasse ≥ 2. Klasse 2 wordt gedefinieerd als hartziekte waarbij patiënten comfortabel in rust zijn, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris.
• Proefpersoon heeft een significante voorgeschiedenis van nier-, neurologische, psychiatrische, endocrinologische, metabolische, immunologische, hepatische, cardiovasculaire aandoeningen of enige andere medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een nadelige invloed zou hebben op zijn/haar deelname aan dit onderzoek.
• Proefpersoon heeft een chronische luchtwegaandoening die continu zuurstofgebruik vereist.
• Proefpersoon heeft een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die enterale toediening verhindert.
• Proefpersoon vertoont bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot: ongecontroleerde systemische infectie.

• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van andere maligniteiten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van:

  • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri of carcinoom in situ van de borst;
  • Basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid;
  • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling.
  • Eerdere maligniteiten behandeld met (chirurgie+/- chemotherapie+/- bestraling) die gedurende ten minste twee jaar na voltooiing van de therapie ziektevrij zijn gebleven
• Proefpersoon heeft een aantal witte bloedcellen > 25 × 109/L. Let op: Hydroxyurea mag aan dit criterium voldoen.
• Proefpersoon behandeld met enige vorm van chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksmiddel binnen 1 maand na inschrijving.