Venetoclax intenzív indukciós és konszolidációs kemoterápiával kombinálva a naiv AML kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A WHO 2016-os osztályozása szerint újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegek, akiket korábban nem kezeltek, kivéve a hidroxi-karbamidot. Az ATRA-előkezelés 5 napnál rövidebb APL-gyanús esetek esetén megengedett. Előzetes hematológiai betegségből (AHD), ideértve az MDS-t is, a jogosult AML-ben szenvedő betegeket kezelték korábbi hematológiai betegségük miatt (kivéve az allogén transzplantációt).

• Az AML-betegek közé tartozik a de-novo AML, az MDS-ből vagy más AHD-ből kialakuló AML és az AML korábbi citotoxikus terápia vagy sugárkezelés után (másodlagos AML).

  • Az AML diagnózisához legalább 20%-os csontvelő- vagy perifériás blasztszámra van szükség.
  • Monocita vagy myelomonocytás differenciálódású AML-ben a monoblasztokat és a promonocitákat, de nem a rendellenes érett monocitákat, blaszt ekvivalensnek számítják.
• A betegeknek ≥18 és ≤60 éveseknek kell lenniük.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) Teljesítmény állapota 0-tól 2-ig. (Lásd a protokoll D függelékét.)
• LVEF ≥ 45% MUGA vagy ECHO által a szűréskor.
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a számított kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc igazol; vizeletgyűjtéssel a 24 órás kreatinin-clearance vagy a Cockcroft Gault képlet alapján határozzák meg.

• Megfelelő májműködés, amit a következők mutatnak:

  • aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN*
  • összbilirubin ≤ 1,5 × ULN*
• Hacsak nem leukémiás szervek érintettsége miatt.
• A Gilbert-szindrómás alanyok összbilirubinszintje > 1,5 × ULN a teljes vizsgálati PI-vel folytatott megbeszélésenként
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a védekezés nélküli szextől és a spermiumok adományozásától a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadása után a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig.
• A fogamzóképes korú (vagyis legalább 1 évig nem posztmenopauzás vagy műtétileg nem steril) nőknél az első naptól számított 7 napon belül elvégzett szérum terhességi tesztnek negatív eredményt kell adnia.
• Az alanynak önkéntesen alá kell írnia és dátummal kell ellátnia egy, a Független Etikai Bizottság (IEC)/Intézményi Felülvizsgáló Testület (IRB) által jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen szűrést vagy vizsgálatspecifikus eljárást kezdeményezne.

Kizárási kritériumok:

• Az alany akut promielocitás leukémiában, inverzióban16, t(8;21) vagy FLT3 mutáns AML-ben szenved, az alábbiak szerint. Kérdéseivel forduljon a PI-hez.

  • 16. inverzió és t(8;21): A CBF kromoszóma-rendellenességek molekuláris (PCR), metafázisos citogenetika vagy FISH segítségével értékelhetők
  • FLT3: ITD vagy pontmutáció a variáns allélfrakciók TKD hurkjában ≥5% PCR-rel, kapilláris elektroforézissel vagy NGS panellel, amely képes meghatározni az FLT3 allélterhelést
• Az alany ismert aktív központi idegrendszeri érintettsége az AML-ben.
• Az alany HIV-tesztje pozitív lett (az antiretrovirális gyógyszerek és a venetoclax közötti potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások, valamint a várható venetoclax mechanizmuson alapuló limfopenia miatt, amely potenciálisan növelheti az opportunista fertőzések kockázatát). Megjegyzés: HIV-teszt nem szükséges.
• Az alanyról ismert, hogy hepatitis B vagy C fertőzésre pozitív, kivéve azokat, akiknél 3 hónapon belül nem volt kimutatható a vírusterhelés. (Hepatitis B vagy C vizsgálat nem szükséges). Azok az alanyok, akiknél szerológiailag bizonyított, hogy előzetesen HBV-védőoltást kaptak [azaz HBs Ag- és anti-HBs+], megengedettek.

• Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül megkapta a következőket:

  • Erős vagy közepes CYP3A induktorok (lásd a C függeléket)
  • Erős és közepes CYP3A-gátlók (lásd a C függeléket)
• Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztott.
• Az alany szív- és érrendszeri fogyatékossága a New York Heart Association osztály ≥ 2. A 2. osztályt olyan szívbetegségként határozzák meg, amelyben a betegek jól érzik magukat a nyugalomban, de a szokásos fizikai tevékenység fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz.
• Az alanynak jelentős vese-, neurológiai, pszichiátriai, endokrinológiai, anyagcsere-, immunológiai, máj-, szív- és érrendszeri betegsége vagy bármely más olyan betegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolná a vizsgálatban való részvételét.
• Az alany krónikus légúti betegségben szenved, amely folyamatos oxigénhasználatot igényel.
• Az alany malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenved, amely kizárja az enterális beadási módot.
• Az alany egyéb klinikailag jelentős kontrollálatlan állapot(ok)ra utal, beleértve, de nem kizárólagosan: kontrollálatlan szisztémás fertőzést.

• Az alanynak más rosszindulatú daganatai is szerepeltek a vizsgálatba való belépés előtt, kivéve:

  • Megfelelően kezelt méhnyak in situ karcinóma vagy in situ emlőkarcinóma;
  • Bőr bazálissejtes karcinóma vagy lokalizált bőrlaphámrák;
  • Korábbi rosszindulatú daganatok bezárása és műtéti eltávolítása (vagy más módszerekkel kezelt) gyógyító szándékkal.
  • Korábban kezelt rosszindulatú daganatok (műtét+/- kemoterápia+/- sugárzás), amelyek a terápia befejezése után legalább két évig betegségmentesek maradtak
• Az alany fehérvérsejtszáma > 25 × 109/l. Megjegyzés: A hidroxi-karbamid teljesítheti ezt a kritériumot.
• Az alany, akit kemoterápiával, immunterápiával vagy vizsgálati szerrel kezelnek a beiratkozást követő 1 hónapon belül.