Venetoclax in combinazione con chemioterapia intensiva di induzione e consolidamento nel trattamento della LMA naïve

Criterio di inclusione:

• Pazienti con LMA di nuova diagnosi secondo la classificazione dell'OMS 2016 e precedentemente non trattati ad eccezione dell'idrossiurea. È consentito il pretrattamento ATRA per sospetta LPA per meno di 5 giorni. I pazienti idonei con AML derivanti da una malattia ematologica antecedente (AHD) inclusa la MDS, possono essere stati trattati per la loro precedente malattia ematologica (ad eccezione del trapianto allogenico).

• I pazienti affetti da LMA comprendono l'AML de-novo, l'AML che si evolve da MDS o altra AHD e l'AML dopo precedente terapia citotossica o radiazioni (AML secondaria).

  • Per una diagnosi di AML, è richiesta una conta del midollo osseo o dei blasti periferici del 20% o superiore.
  • Nella LMA con differenziazione monocitica o mielomonocitica, i monoblasti e i promonociti, ma non i monociti maturi anormali, sono contati come blasti equivalenti.
• I pazienti devono avere un'età ≥18 e ≤60 anni.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status da 0 a 2. (Vedi protocollo Appendice D.)
• LVEF ≥ 45% da MUGA o ECHO allo screening.
• Adeguata funzionalità renale come dimostrato da una clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min; determinato mediante raccolta delle urine per la clearance della creatinina nelle 24 ore o mediante la formula di Cockcroft Gault.

• Funzionalità epatica adeguata come dimostrata da:

  • aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN*
• A meno che non sia considerato a causa del coinvolgimento di organi leucemici.
• I soggetti con sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina totale > 1,5 × ULN per discussione con il PI complessivo dello studio
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal sesso non protetto e dalla donazione di sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco oggetto dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in età fertile (cioè non in postmenopausa da almeno 1 anno o non chirurgicamente sterili) devono avere risultati negativi da un test di gravidanza su siero eseguito entro 7 giorni dal giorno 1.
• Il soggetto deve firmare e datare volontariamente un consenso informato, approvato da un Comitato etico indipendente (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha leucemia promielocitica acuta, inversione16, t(8;21) o AML mutante FLT3 come descritto di seguito. Contatta PI con domande.

  • Inversione 16 e t(8;21): le anomalie cromosomiche del CBF possono essere valutate mediante analisi molecolare (PCR), citogenetica in metafase o FISH
  • FLT3: ITD o una mutazione puntiforme nel ciclo TKD di frazioni alleliche varianti ≥5% mediante PCR, elettroforesi capillare o pannello NGS in grado di definire il carico allelico FLT3
• Il soggetto ha conosciuto un coinvolgimento attivo del SNC con AML.
• Il soggetto è risultato positivo al test dell'HIV (a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e venetoclax, nonché della prevista linfopenia basata sul meccanismo venetoclax che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di infezioni opportunistiche). Nota: il test HIV non è richiesto.
• Il soggetto è noto per essere positivo all'infezione da epatite B o C ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi. (Il test dell'epatite B o C non è richiesto). Sono ammessi soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV [cioè HBs Ag- e anti-HBs+].

• Il soggetto ha ricevuto quanto segue entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Induttori forti o moderati del CYP3A (vedi Appendice C)
  • Inibitori forti e moderati del CYP3A (vedi Appendice C)
• - Il soggetto ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Il soggetto ha uno stato di disabilità cardiovascolare di Classe New York Heart Association ≥ 2. La Classe 2 è definita come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso.
• Il soggetto ha una storia significativa di malattie renali, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche, epatiche, cardiovascolari o qualsiasi altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla sua partecipazione a questo studio.
• Il soggetto ha una malattia respiratoria cronica che richiede un uso continuo di ossigeno.
• Il soggetto ha una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
• Il soggetto mostra evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a: infezione sistemica incontrollata.

• Il soggetto ha una storia di altri tumori maligni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma in situ della mammella adeguatamente trattato;
  • Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle;
  • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.
  • Precedenti tumori maligni trattati con (chirurgia+/- chemioterapia+/- radiazioni) che sono rimasti liberi da malattia per almeno due anni dopo il completamento della terapia
• Il soggetto ha una conta dei globuli bianchi > 25 × 109/L. Nota: l'idrossiurea può soddisfare questo criterio.
• Soggetto trattato con qualsiasi forma di chemioterapia, immunoterapia o agente investigativo entro 1 mese dall'arruolamento.