Venetoclax em combinação com indução intensiva e quimioterapia de consolidação no tratamento de LMA virgem

Critério de inclusão:

• Pacientes com LMA recém-diagnosticados de acordo com a Classificação da OMS de 2016 e não tratados anteriormente, com exceção da hidroxiureia. O pré-tratamento ATRA para suspeita de APL por menos de 5 dias é permitido. Pacientes elegíveis com LMA decorrente de uma doença hematológica (AHD) antecedente, incluindo MDS, podem ter sido tratados para sua doença hematológica anterior (exceto para transplante alogênico).

• Os pacientes com AML incluem AML de novo, AML evoluindo de MDS ou outra AHD e AML após terapia citotóxica ou radiação prévia (AML secundária).

  • Para um diagnóstico de LMA, é necessária uma contagem de medula óssea ou blastos periféricos de 20% ou mais.
  • Na LMA com diferenciação monocítica ou mielomonocítica, monoblastos e promonócitos, mas não monócitos maduros anormais, são contados como equivalentes de blastos.
• Os pacientes devem ter ≥18 e ≤60 anos.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. (Consulte o Apêndice D do protocolo.)
• FEVE ≥ 45% por MUGA ou ECO na triagem.
• Função renal adequada demonstrada por uma depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min; determinado por coleta de urina para depuração de creatinina de 24 horas ou pela fórmula de Cockcroft Gault.

• Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

  • aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN*
  • alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN*
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN*
• A menos que seja considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos.
• Indivíduos com Síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina total > 1,5 × LSN por discussão com o estudo geral PI
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de sexo desprotegido e doação de esperma desde a administração inicial do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar (ou seja, não pós-menopáusicas há pelo menos 1 ano ou não cirurgicamente estéreis) devem ter resultados negativos em um teste de gravidez sérico realizado dentro de 7 dias a partir do dia 1.
• O sujeito deve assinar e datar voluntariamente um consentimento informado, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo.

Critério de exclusão:

• O sujeito tem leucemia promielocítica aguda, inversão16, t(8;21) ou AML mutante FLT3 conforme descrito abaixo. Entre em contato com o PI em caso de dúvidas.

  • Inversão 16 e t(8;21): anormalidades cromossômicas CBF podem ser avaliadas por molecular (PCR), citogenética metafásica ou FISH
  • FLT3: ITD ou uma mutação pontual no loop TKD de frações alélicas variantes ≥5% por PCR, eletroforese capilar ou painel NGS capaz de definir a carga alélica de FLT3
• O sujeito tem conhecido envolvimento ativo do SNC com AML.
• O indivíduo testou positivo para HIV (devido a possíveis interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e venetoclax, bem como linfopenia antecipada baseada no mecanismo venetoclax que pode potencialmente aumentar o risco de infecções oportunistas). Nota: O teste de HIV não é necessário.
• O indivíduo é conhecido por ser positivo para infecção por hepatite B ou C, exceto aqueles com carga viral indetectável em 3 meses. (O teste de hepatite B ou C não é necessário). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV [isto é, HBs Ag- e anti-HBs+] são permitidos.

• O sujeito recebeu o seguinte dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo:

  • Indutores fortes ou moderados do CYP3A (consulte o Apêndice C)
  • Inibidores fortes e moderados do CYP3A (consulte o Apêndice C)
• O sujeito consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O indivíduo tem um estado de incapacidade cardiovascular de classe ≥ 2 da New York Heart Association. A classe 2 é definida como doença cardíaca na qual os pacientes se sentem confortáveis ​​em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispneia ou dor anginosa.
• O sujeito tem um histórico significativo de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, imunológica, hepática, cardiovascular ou qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, afetaria adversamente sua participação neste estudo.
• Sujeito tem doença respiratória crônica que requer uso contínuo de oxigênio.
• O sujeito tem uma síndrome de má absorção ou outra condição que impede a via de administração enteral.
• O sujeito exibe evidências de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a: infecção sistêmica não controlada.

• O sujeito tem um histórico de outras malignidades antes da entrada no estudo, com exceção de:

  • Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma in situ da mama;
  • Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele;
  • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa.
  • Malignidades anteriores tratadas com (cirurgia +/- quimioterapia +/- radiação) que permaneceram livres de doença por pelo menos dois anos após o término da terapia
• O indivíduo tem uma contagem de glóbulos brancos > 25 × 109/L. Nota: A hidroxiureia pode atender a este critério.
• Sujeito tratado com qualquer forma de quimioterapia, imunoterapia ou agente investigativo dentro de 1 mês após a inscrição.