Venetoclax i kombinasjon med intensiv induksjon og konsolidering kjemoterapi ved behandlingsnaiv AML

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med AML som er nydiagnostisert i henhold til WHO 2016-klassifiseringen og tidligere ubehandlet med unntak av hydroksyurea. ATRA-forbehandling for mistenkt APL i mindre enn 5 dager er tillatt. Kvalifiserte pasienter med AML som oppstår fra en antecedent hematologisk sykdom (AHD) inkludert MDS, kan ha blitt behandlet for sin tidligere hematologiske sykdom (bortsett fra allogen transplantasjon).

• AML-pasienter inkluderer de-novo AML, AML som utvikler seg fra MDS eller annen AHD og AML etter tidligere cellegiftbehandling eller stråling (sekundær AML).

  • For en diagnose av AML kreves et benmarg eller perifert blastantall på 20 % eller mer.
  • Ved AML med monocytisk eller myelomonocytisk differensiering regnes monoblaster og promonocytter, men ikke unormale modne monocytter, som blastekvivalenter.
• Pasienter må være ≥18 og ≤60 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus på 0 til 2. (Se protokollvedlegg D.)
• LVEF ≥ 45 % ved MUGA eller ECHO ved screening.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som vist ved en beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min; bestemmes via urinsamling for 24-timers kreatininclearance eller ved Cockcroft Gault-formelen.

• Tilstrekkelig leverfunksjon som demonstrert av:

  • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • total bilirubin ≤ 1,5 × ULN*
• Med mindre det vurderes på grunn av involvering av leukemiske organer.
• Forsøkspersoner med Gilberts syndrom kan ha en total bilirubin > 1,5 × ULN per diskusjon med den generelle studiens PI
• Mannlige forsøkspersoner må gå med på å avstå fra ubeskyttet sex og sæddonasjon fra den første administrasjonen av studiemedikamentet til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Kvinner i fertil alder (dvs. ikke postmenopausale på minst 1 år eller ikke kirurgisk sterile) må ha negative resultater ved en serumgraviditetstest utført innen 7 dager etter dag 1.
• Forsøkspersonen må frivillig signere og datere et informert samtykke, godkjent av en uavhengig etisk komité (IEC)/institusjonell vurderingskomité (IRB), før igangsetting av screening eller studiespesifikke prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Personen har akutt promyelocytisk leukemi, inversjon16, t(8;21) eller FLT3 mutant AML som beskrevet nedenfor. Ta kontakt med PI ved spørsmål.

  • Inversjon 16 og t(8;21): CBF-kromosomavvik kan vurderes ved molekylær (PCR), metafase cytogenetikk eller FISH
  • FLT3: ITD eller en punktmutasjon i TKD-sløyfen av variant allelfraksjoner ≥5 % ved PCR, kapillærelektroforese eller NGS-panel som er i stand til å definere FLT3 allelbyrde
• Personen har kjent aktiv CNS-engasjement med AML.
• Personen har testet positivt for HIV (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og venetoklaks, samt forventet venetoklaksmekanismebasert lymfopeni som potensielt kan øke risikoen for opportunistiske infeksjoner). Merk: HIV-testing er ikke nødvendig.
• Personen er kjent for å være positiv for hepatitt B- eller C-infeksjon med unntak av de med en uoppdagbar virusmengde innen 3 måneder. (Hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV [dvs. HBs Ag- og anti-HBs+] er tillatt.

• Forsøkspersonen har mottatt følgende innen 7 dager før oppstart av studiebehandling:

  • Sterke eller moderate CYP3A-induktorer (se vedlegg C)
  • Sterke og moderate CYP3A-hemmere (se vedlegg C)
• Forsøkspersonen har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Star fruit innen 3 dager før oppstart av studiebehandling.
• Personen har en kardiovaskulær funksjonshemming status i New York Heart Association klasse ≥ 2. Klasse 2 er definert som hjertesykdom der pasienter er komfortable i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i tretthet, hjertebank, dyspné eller anginasmerter.
• Forsøkspersonen har en betydelig historie med nyre-, nevrologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolsk, immunologisk, lever-, kardiovaskulær sykdom eller enhver annen medisinsk tilstand som etter etterforskerens oppfatning ville ha negativ innvirkning på hans/hennes deltakelse i denne studien.
• Personen har kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygenbruk.
• Personen har et malabsorpsjonssyndrom eller en annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.
• Forsøkspersonen viser bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til: ukontrollert systemisk infeksjon.

• Emnet har en historie med andre maligniteter før studiestart, med unntak av:

  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen eller karsinom in situ av bryst;
  • Basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden;
  • Tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt.
  • Tidligere maligniteter behandlet med (kirurgi +/- kjemoterapi +/- stråling) som har holdt seg sykdomsfri i minst to år etter avsluttet behandling
• Personen har et antall hvite blodlegemer > 25 × 109/L. Merk: Hydroxyurea er tillatt å oppfylle dette kriteriet.
• Person behandlet med noen form for kjemoterapi, immunterapi eller etterforskningsmiddel innen 1 måned etter registrering.