Un essai de détection précoce des rechutes moléculaires avec le suivi de l'ADN tumoral circulant et le traitement avec le palbociclib plus fulvestrant par rapport à l'hormonothérapie standard chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER positif HER2 négatif (TRAK-ER)

Critères d'inclusion pour la surveillance de l'ADNc :

1. Consentement éclairé écrit pour participer à l'essai et au don d'échantillons de tissus et de sang
2. Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus
3. Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2 (voir https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status)
4. Cancer du sein primaire ER+ prouvé histologiquement (score Allred 6/8 ou plus, ou coloration dans ≥ 10 % des cellules cancéreuses) et HER2- (immunohistochimie 0/1+ et/ou négatif par hybridation in situ) tel que déterminé par le laboratoire local

5. Patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce et à haut risque selon au moins un des critères suivants :

   Chirurgie primaire (aucun autre traitement avant la chirurgie) A. Au moins quatre ganglions lymphatiques axillaires atteints ou ganglion lymphatique supraclaviculaire positif au moment du diagnostic, ou

   B. Taille de la tumeur > 5 cm, quel que soit le statut des ganglions lymphatiques, ou

   C. 1-3 ganglions lymphatiques axillaires impliqués et au moins un des éléments suivants ; i) Taille de la tumeur > 3 cm, ii) grade histologique 3 iii) risque génomique élevé défini comme Oncotype Dx Recurrence Score >=26, Prosigna score >=60, EPclin risk score >=4.0, ou Mammaprint high risk category, ou

   D. Au moins 15 % de risque résiduel prédit de décès dans les 10 ans en utilisant NHS PREDICT (voir l'annexe A3 sur le calcul du risque résiduel prédit de décès avec PREDICT)

   Chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie avant la chirurgie) E. Au moins un ganglion lymphatique positif (micrométastase ou macrométastase) après la chimiothérapie F. Ganglion lymphatique négatif et taille de la tumeur > 3 cm après la chimiothérapie

   Thérapie endocrinienne néoadjuvante (thérapie endocrinienne avant la chirurgie) Utiliser les critères chirurgicaux primaires - la taille de la tumeur et l'état des ganglions lymphatiques peuvent être soit la stadification pathologique après la thérapie endocrinienne, soit la stadification clinique initiale avant la thérapie néoadjuvante

6. Tissu disponible à partir d'un échantillon de tissu tumoral d'archive (provenant d'une biopsie diagnostique, d'une chirurgie primaire ou, le cas échéant, d'une maladie résiduelle post-chimiothérapie néoadjuvante)

   i) Les patients atteints de tumeurs bilatérales peuvent s'inscrire si les deux sont ER + et HER2- et si un échantillon de tissu d'archive peut être fourni pour chaque tumeur

   ii) Patientes atteintes d'un cancer du sein multifocal dont les tumeurs examinées par histopathologie répondent toutes aux critères pathologiques du cancer du sein ER+ et HER2-, et deux échantillons de tissus d'archives peuvent être fournis.

7. Aucun signe de maladie métastatique macroscopique à distance ou de maladie localement avancée incurable sur les examens de stadification effectués à tout moment depuis le diagnostic initial.

8. Patients recevant une hormonothérapie standard avec des inhibiteurs de l'aromatase (létrozole, anastrazole, exémestane), du tamoxifène ou une combinaison de ceux-ci pendant une durée minimale de 6 mois* et maximale de 7 ans avec trois années supplémentaires d'hormonothérapie prévues. Les patientes pré- ou péri-ménopausées peuvent également recevoir des analogues de la GnRH.

   * les patients peuvent s'inscrire au cours des 6 premiers mois d'hormonothérapie standard et attendre qu'au moins 6 mois d'hormonothérapie aient été reçus avant de commencer la surveillance de l'ADNc

9. Les patients doivent avoir subi une intervention chirurgicale pour obtenir des marges claires (conformément aux directives locales)
10. Les patients féminins et masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant les trois premières années de l'essai, s'ils sont randomisés pour recevoir une hormonothérapie standard pendant la durée du traitement à l'essai jusqu'à au moins 4 semaines après la dernière dose de l'essai traitement, et si randomisé pour recevoir fulvestrant et palbociclib jusqu'à 2 ans après la dernière dose de fulvestrant (voir rubrique 4.6). Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.
11. Patients disposés à subir des tests sanguins fréquents.

Critères d'inclusion pour la phase interventionnelle :

1. Consentement éclairé signé pour le traitement
2. Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2
3. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose de traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
4. Les patients féminins et masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate (rubrique 4.6), en commençant par la première dose de traitement jusqu'à 4 semaines après la dernière dose de traitement s'ils sont randomisés pour recevoir une hormonothérapie standard et 2 ans après la dernière dose de fulvestrant en cas de randomisation entre fulvestrant et palbociclib. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente. Les patientes seront considérées comme non en âge de procréer si elles sont ménopausées ou ont subi une stérilisation irréversible

5. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   2. Plaquettes ≥ 100 × 109/L
   3. Hémoglobine ≥ 100 g/L
   4. RNI ≤1,5
   5. Créatinine < 1,5 x LSN et clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min
   6. Bilirubine totale < LSN sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN.
   7. Alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x LSN
   8. Aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × LSN
6. Les patientes doivent être post-ménopausées OU pré- ou péri-ménopausées ou les hommes peuvent être inscrits s'ils présentent une suppression ovarienne avec l'analogue de la GnRH goséréline ou un analogue similaire de la GnRH. Les patients doivent avoir commencé la goséréline ou un autre analogue de la GnRH au moins 2 semaines avant le cycle 1 jour 1 et continuer tout au long de l'étude s'ils sont randomisés pour recevoir du fulvestrant et du palbociclib.

Patientes post-ménopausées, telles que définies par au moins l'un des éléments suivants :

• Âge ≥60 ans ;
• Âge <60 ans et arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique, et taux sériques d'œstradiol et de FSH dans la plage de référence du laboratoire institutionnel pour les femmes post-ménopausées ;
• Ovariectomie bilatérale documentée ;

Critères d'exclusion pour la surveillance de l'ADNc :

1. Tout traitement concomitant ou prévu pour le diagnostic actuel de cancer du sein autre qu'une hormonothérapie adjuvante ou un bisphosphonate.
2. Les patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de CDK 4/6 dans le cadre de la norme de soins ne peuvent s'inscrire qu'après au moins 12 mois à compter de la fin du traitement par CDK4/6.
3. Une exposition antérieure au fulvestrant n'est pas autorisée.
4. Diagnostic antérieur de cancer, y compris diagnostic antérieur de cancer du sein au cours des 5 années précédentes, autre qu'un carcinome non mélanique de la peau ou un carcinome in situ du col de l'utérus
5. Les patients étaient auparavant entrés dans un essai thérapeutique où la thérapie expérimentale se poursuivait après la chirurgie. Les patients qui sont entrés dans un essai clinique d'un inhibiteur de CDK4/6 dans le cadre adjuvant ne sont pas éligibles. Les patients ayant reçu un inhibiteur de CDK4/6 uniquement avant une opération, sans utilisation adjuvante postopératoire, sont éligibles.
6. Traitement avec un produit non homologué ou expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'essai
7. Le patient n'a pas récupéré au grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou de certaines autres toxicités, qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le patient) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur, à l'exclusion des effets secondaires de l'hormonothérapie
8. Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par ex. maladie de Crohn, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
9. Le patient a toute autre condition médicale grave et/ou non contrôlée concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'essai clinique ou compromettrait le respect du protocole.

10. Maladie cardiaque non contrôlée cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage aortocoronarien (CABG) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'essai
    2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    3. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital.
    4. Arythmie cardiaque.
11. Antécédents de pneumonite, de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire
12. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non requis dans le cadre du dépistage de l'étude)
13. Hépatite B ou hépatite C active connue (test non requis dans le cadre du dépistage de l'étude)
14. Femmes dont on sait qu'elles sont enceintes ou qu'elles allaitent
15. Antécédents de diathèse hémorragique (c.-à-d. coagulation intravasculaire disséminée, déficit en facteur de coagulation), autres anomalies connues de la coagulation ou traitement par anticoagulants. L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), l'aspirine à faible dose ou le clopidogrel sont autorisés.
16. Insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C ou clairance de la créatinine < 30 ml/min.

Critères d'exclusion pour la phase interventionnelle :

1. Preuve d'une maladie récurrente (métastatique ou locale, voir la rubrique 6.6 pour la prise en charge des patients présentant des récidives locales potentiellement curables) sur les examens de stadification effectués depuis le résultat positif de l'ADNct
2. Hypersensibilité connue aux excipients du palbociclib plus fulvestrant
3. Tout traitement anticancéreux depuis l'inscription à l'étude TRAK-ER autre qu'une hormonothérapie ou un bisphosphonate. Une exposition antérieure au fulvestrant n'est pas autorisée.
4. Diagnostic d'un cancer alternatif depuis l'inscription à l'essai autre que cancer non mélanique de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus
5. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs d'une telle procédure
6. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), rivoroxiban ou fondaparinux est autorisé
7. Le patient n'a pas récupéré au grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou de certaines autres toxicités, qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le patient) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur, à l'exclusion des effets secondaires de l'hormonothérapie
8. Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par ex. maladie de Crohn, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
9. Le patient a toute autre condition médicale grave et/ou non contrôlée concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'essai clinique ou compromettrait le respect du protocole.

10. Maladie cardiaque non contrôlée cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage aortocoronarien (CABG) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'essai
    2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    3. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital.
    4. Arythmie cardiaque.

11. Le patient reçoit actuellement l'une des substances suivantes et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le cycle 1 jour 1 :

    • Médicaments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 (section 8.5.2)
    • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires, fruits (par exemple pamplemousse, pomelos, carambole, oranges de Séville) et leur jus
12. Antécédents de pneumonite, de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire
13. Antécédents connus de VIH (test non requis dans le cadre du dépistage de l'étude)
14. Hépatite B ou hépatite C active connue (test non requis dans le cadre du dépistage de l'étude)
15. Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical
16. Antécédents de diathèse hémorragique (c.-à-d. coagulation intravasculaire disséminée, déficit en facteur de coagulation), autres anomalies connues de la coagulation ou traitement par anticoagulants. L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), l'aspirine à faible dose ou le clopidogrel sont autorisés.