Koe molekyylin uusiutumisen varhaisesta havaitsemisesta kiertävän kasvaimen DNA:n seurannan ja Palbociclib Plus Fulvestrantin hoidon kanssa verrattuna tavanomaiseen endokriiniseen hoitoon potilailla, joilla on ER-positiivinen HER2-negatiivinen rintasyöpä (TRAK-ER)

Sisällyskriteerit ctDNA-seurannassa:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiseen sekä kudos- ja verinäytteiden luovuttamiseen
2. 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat mies- tai naispotilaat
3. ECOG-suorituskykytila ​​0, 1 tai 2 (katso https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status)
4. Histologisesti todistettu primaarinen ER+ (Allred-pistemäärä 6/8 tai suurempi tai värjäys ≥10 %:ssa syöpäsoluista) ja HER2- (immunohistokemia 0/1+ ja/tai negatiivinen in situ -hybridisaatiolla) rintasyöpä paikallisen laboratorion määrityksenä

5. Potilaat, joilla on korkea riski varhaisen vaiheen rintasyöpään vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

   Primaarikirurgia (ei muuta hoitoa ennen leikkausta) A. Neljä tai useampia kainaloimusolmukkeita tai positiivinen supraklavikulaarinen imusolmuke diagnoosin yhteydessä, tai

   B. Kasvaimen koko > 5 cm riippumatta imusolmukkeiden tilasta tai

   C. 1-3 mukana kainaloimusolmukkeet ja vähintään yksi seuraavista; i) Kasvaimen koko > 3 cm, ii) histologinen aste 3 iii) korkea genominen riski, joka määritellään onkotyyppi Dx:n uusiutumispisteeksi >=26, Prosigna-pistemääräksi >=60, EPclin-riskipisteeksi >=4,0 tai Mammaprintin korkean riskin kategoriaksi, tai

   D. Vähintään 15 %:n ennustettu jäännöskuoleman riski 10 vuoden sisällä NHS PREDICT -ominaisuuden avulla (katso liite A3 ennustetun jäännöskuoleman riskin laskemisesta PREDICTillä)

   Neoadjuvanttikemoterapia (kemoterapia ennen leikkausta) E. Vähintään yksi imusolmukepositiivinen (mikrometastaasi tai makrometastaasi) kemoterapian jälkeen F. Imusolmuke negatiivinen ja kasvaimen koko > 3 cm kemoterapian jälkeen

   Neoadjuvantti endokriininen hoito (endokriininen hoito ennen leikkausta) Käytä ensisijaisia ​​​​leikkauskriteerejä - kasvaimen koon ja imusolmukkeiden tilan vaiheistus voi olla joko patologinen vaihe endokriinisen hoidon jälkeen tai ensimmäisessä kliinisessä vaiheessa ennen neoadjuvanttihoitoa

6. Saatavilla oleva kudos yhdestä arkistoidusta kasvainkudosnäytteestä (joko diagnostisesta biopsiasta, primaarisesta leikkauksesta tai mahdollisesta jäännössairaudesta neoadjuvantin kemoterapian jälkeen)

   i) Potilaat, joilla on kahdenvälisiä kasvaimia, voivat ilmoittautua, jos molemmat ovat ER+ ja HER2- ja jos jokaisesta kasvaimesta voidaan toimittaa yksi arkistoitu kudosnäyte

   ii) Multifokaalista rintasyöpää sairastavat potilaat, joiden histopatologisesti tutkitut kasvaimet täyttävät kaikki ER+- ja HER2-rintasyövän patologiset kriteerit, ja voidaan toimittaa kaksi arkistokudosnäytettä.

7. Ei näyttöä makroskooppisesta etäpesäkkeestä tai parantumattomasta paikallisesti edenneestä taudista missään vaiheessa alkuperäisen diagnoosin jälkeen tehdyissä mittaustutkimuksissa.

8. Potilaat, jotka saavat tavanomaista endokriinistä hoitoa aromataasin estäjillä (letrotsoli, anastratsoli, eksemestaani), tamoksifeenilla tai näiden yhdistelmällä vähintään 6 kuukauden ajan* ja enintään 7 vuoden ajan sekä suunnitteilla kolmen vuoden endokriinisen lisähoidon. Pre- tai perimenopausaaliset potilaat voivat myös saada GnRH-analogeja.

   * potilaat voivat ilmoittautua tavanomaiseen endokriinisen hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana ja odottaa, kunnes vähintään 6 kuukautta endokriinistä hoitoa on saatu ennen ctDNA-valvonnan aloittamista

9. Potilaille on täytynyt tehdä leikkaus, jossa on saavutettu selkeät marginaalit (paikallisten ohjeiden mukaan)
10. Lisääntymiskykyisten nais- ja miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen kolmen ensimmäisen vuoden ajan, jos heidät satunnaistetaan normaaliin endokriiniseen hoitoon tutkimushoidon ajaksi vähintään 4 viikkoon viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. 2 vuotta viimeisen fulvestranttiannoksen jälkeen (ks. kohta 4.6). Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.
11. Potilaat, jotka haluavat tehdä usein verikokeita.

Interventiovaiheen osallistumiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus hoitoon
2. ECOG-suorituskykytila ​​0, 1 tai 2
3. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee saada negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen hoitoannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
4. Hedelmällisessä iässä olevien nais- ja miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää (kohta 4.6) ensimmäisestä hoitoannoksesta alkaen 4 viikkoa viimeisen hoitoannoksen jälkeen, jos heidät on satunnaistettu normaaliin endokriiniseen hoitoon, ja 2 vuotta viimeisen hoitoannoksen jälkeen. fulvestranttiannosta, jos se satunnaistetaan fulvestranttiin ja palbosiklibiin. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy. Naispotilaita ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat postmenopausaalisilla potilailla tai heillä on ollut peruuttamaton sterilisaatio

5. Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   2. Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l
   3. Hemoglobiini ≥ 100 g/l
   4. INR ≤1,5
   5. Kreatiniini <1,5 x ULN ja kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min
   6. Kokonaisbilirubiini < ULN paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,0 × ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
   7. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 x ULN
   8. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × ULN
6. Potilaiden on oltava postmenopausaalisia TAI Pre- tai perimenopausaalisia potilaita tai miehiä voidaan ottaa mukaan, jos heillä on munasarjojen suppressio GnRH-analogilla gosereliinilla tai vastaavalla GnRH-analogilla. Potilaiden on aloitettava gosereliinin tai vaihtoehtoisen GnRH-analogin käyttö vähintään 2 viikkoa ennen sykliä 1 päivää 1 ja jatkettava koko tutkimuksen ajan, jos heidät satunnaistetaan saamaan fulvestranttia ja palbosiklibiä.

Postmenopausaaliset naispotilaat, jotka määritellään vähintään yhdellä seuraavista:

• Ikä ≥60 vuotta;
• Ikä alle 60 vuotta ja säännöllisten kuukautisten lopettaminen vähintään 12 peräkkäiseksi kuukaudeksi ilman muuta patologista tai fysiologista syytä, ja seerumin estradioli- ja FSH-tasot laitoksen laboratorion viiterajojen sisällä vaihdevuodet ohittaneilla naisilla;
• Dokumentoitu kahdenvälinen munanpoisto;

ctDNA-valvonnan poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa samanaikainen tai suunniteltu hoito nykyiseen rintasyövän diagnoosiin, muu kuin endokriininen adjuvanttihoito tai bisfosfonaatti.
2. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet CDK 4/6 -estäjille osana normaalia hoitoa, voivat ilmoittautua mukaan vasta vähintään 12 kuukauden kuluttua CDK4/6-hoidon päättymisestä.
3. Aiempi altistuminen fulvestrantille ei ole sallittua.
4. Aiempi syöpädiagnoosi, mukaan lukien rintasyövän aiempi diagnoosi viimeisten 5 vuoden ajalta, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ
5. Potilaat osallistuivat aiemmin terapeuttiseen tutkimukseen, jossa kokeellista hoitoa jatketaan leikkauksen jälkeen. Potilaat, jotka ovat osallistuneet kliiniseen CDK4/6-estäjän adjuvanttitutkimukseen, eivät ole kelvollisia. Potilaat, jotka ovat saaneet CDK4/6-estäjää vain ennen leikkausta ilman leikkauksen jälkeistä adjuvanttia, ovat kelvollisia.
6. Hoito lisensoimattomalla tai tutkimustuotteella 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä kokeeseen
7. Potilas ei ole toipunut ≤ asteeseen 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai tiettyjä muita toksisuuksia, joiden ei pitäisi tutkijan näkemyksen mukaan sulkea pois potilasta) minkään aikaisemman antineoplastisen hoidon sivuvaikutuksista, ei sisällä endokriinisen hoidon sivuvaikutuksia.
8. Potilas, jolla on maha-suolikanavan (GI) vajaatoiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. Crohnin tauti, haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
9. Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi tutkimussuunnitelman noudattamisen.

10. Kliinisesti merkittävä hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Aiemmin sydäninfarkti (MI), angina pectoris, oireinen perikardiitti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
    2. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    3. Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä.
    4. Sydämen rytmihäiriö.
11. Aiempi pneumoniitti, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi
12. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tunnettu historia (testiä ei vaadita osana tutkimusseulontaa)
13. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C-hepatiitti (testaus ei ole tarpeen osana tutkimusseulontaa)
14. Naiset, joiden tiedetään olevan raskaana tai imettävät
15. Aiempi verenvuotodiateesi (esim. disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio, hyytymistekijän puutos), muut tunnetut poikkeavuudet koagulaatiossa tai antikoagulanttihoidossa. Pienen molekyylipainon hepariini (LMWH), pieniannoksinen aspiriini tai klopidogreeli ovat sallittuja.
16. Child-Pugh-luokan C maksan vajaatoiminta tai kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min.

Interventiovaiheen poissulkemiskriteerit:

1. Todiste uusiutuvista taudista (metastaattinen tai paikallinen, katso kohta 6.6 potilaiden hoidosta, joilla on mahdollisesti parannettavissa olevia paikallisia uusiutumista) positiivisen ctDNA-tuloksen jälkeen suoritetuissa kuvauksissa
2. Tunnettu yliherkkyys palbosiklibin ja fulvestrantin apuaineille
3. Mikä tahansa syövän vastainen hoito TRAK-ER-tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen, paitsi hormonihoito tai bisfosfonaatti. Aiempi altistuminen fulvestrantille ei ole sallittua.
4. Vaihtoehtoisen syövän diagnoosi tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen, paitsi ei-melanoomaperäinen ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ
5. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen koehoidon aloittamista tai hän ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen merkittävistä sivuvaikutuksista
6. Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariinista johdettua antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH), rivoroksibaanilla tai fondaparinuuksilla on sallittu
7. Potilas ei ole toipunut ≤ asteeseen 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai tiettyjä muita toksisuuksia, joiden ei pitäisi tutkijan näkemyksen mukaan sulkea pois potilasta) minkään aikaisemman antineoplastisen hoidon sivuvaikutuksista, ei sisällä endokriinisen hoidon sivuvaikutuksia.
8. Potilas, jolla on maha-suolikanavan (GI) vajaatoiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. Crohnin tauti, haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
9. Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi tutkimussuunnitelman noudattamisen.

10. Kliinisesti merkittävä hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Aiemmin sydäninfarkti (MI), angina pectoris, oireinen perikardiitti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
    2. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    3. Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä.
    4. Sydämen rytmihäiriö.

11. Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista aineista, eikä sitä voida keskeyttää 7 päivää ennen syklin 1 päivää 1:

    • Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä (kohta 8.5.2)
    • Yrttivalmisteet/lääkkeet, ravintolisät, hedelmät (esim. greipit, pomelot, tähtihedelmät, Sevillan appelsiinit) ja niiden mehu
12. Aiempi pneumoniitti, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi
13. Tunnettu HIV-historia (testiä ei vaadita osana tutkimusseulontaa)
14. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C-hepatiitti (testaus ei ole tarpeen osana tutkimusseulontaa)
15. Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen
16. Aiempi verenvuotodiateesi (esim. disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio, hyytymistekijän puutos), muut tunnetut poikkeavuudet koagulaatiossa tai antikoagulanttihoidossa. Pienen molekyylipainon hepariini (LMWH), pieniannoksinen aspiriini tai klopidogreeli ovat sallittuja.