Et forsøk med tidlig påvisning av molekylært tilbakefall med sirkulerende tumor-DNA-sporing og behandling med Palbociclib Plus Fulvestrant versus standard endokrin terapi hos pasienter med ER-positiv HER2 negativ brystkreft (TRAK-ER)

Inkluderingskriterier for ctDNA-overvåking:

1. Skriftlig informert samtykke til å delta i rettssaken og til donasjon av vev og blodprøver
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 18 år eller eldre
3. ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2 (se https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status)
4. Histologisk bevist primær ER+ (Allred score 6/8 eller høyere, eller flekker i ≥10 % av kreftcellene) og HER2- (immunhistokjemi 0/1+ og/eller negativ ved in situ hybridisering) brystkreft som bestemt av lokalt laboratorium

5. Pasienter med høy risiko for tidlig brystkreft i henhold til minst ett av følgende kriterier:

   Primærkirurgi (ingen annen behandling før operasjon) A. Fire eller flere involverte aksillære lymfeknuter eller positive supraklavikulære lymfeknuter ved diagnose, eller

   B. Tumorstørrelse > 5 cm, uavhengig av lymfeknutestatus, eller

   C. 1-3 involverte aksillære lymfeknuter og minst én av følgende; i) Tumorstørrelse > 3 cm, ii) histologisk grad 3 iii) høy genomisk risiko definert som Oncotype Dx-residivscore >=26, Prosigna-score >=60, EPclin-risikoscore >=4,0 eller Mammaprint høyrisikokategori, eller

   D. Minst 15 % spådd gjenværende risiko for død innen 10 år ved bruk av NHS PREDICT (se vedlegg A3 om beregning av predikert gjenværende dødsrisiko med PREDICT)

   Neoadjuvant kjemoterapi (kjemoterapi før operasjon) E. Minst én lymfeknutepositiv (mikrometastase eller makrometastase) etter kjemoterapi F. Lymfeknute negativ og tumorstørrelse > 3 cm etter kjemoterapi

   Neoadjuvant endokrin terapi (endokrinbasert terapi før kirurgi) Bruk de primære kirurgikriteriene - iscenesettelse av tumorstørrelse og lymfeknutestatus kan enten være den patologiske stadiene etter endokrin terapi eller på den første kliniske stadiene før neoadjuvant terapi

6. Tilgjengelig vev fra én arkivert tumorvevsprøve (enten fra diagnostisk biopsi, primær kirurgi eller hvor tilgjengelig gjenværende sykdom post-neoadjuvant kjemoterapi)

   i) Pasienter med bilaterale svulster kan meldes inn hvis begge er ER+ og HER2- og hvis én arkivvevsprøve kan gis fra hver svulst

   ii) Pasienter med multifokal brystkreft hvis histopatologisk undersøkte svulster alle oppfyller patologiske kriterier for ER+ og HER2- brystkreft, og to arkivvevsprøver kan gis.

7. Ingen bevis for makroskopisk fjernmetastatisk sykdom eller uhelbredelig lokalt avansert sykdom på stadieskanninger utført på noe tidspunkt siden første diagnose.

8. Pasienter som får standard endokrin behandling med aromatasehemmere (letrozol, anastrazol, exemestan), tamoxifen eller kombinasjon av slike i minimum 6 måneder* og maksimalt 7 års varighet med ytterligere tre års endokrin behandling planlagt. Pre- eller peri-menopausale pasienter kan også få GnRH-analoger.

   * Pasienter kan registrere seg i løpet av de første 6 månedene av standard endokrin behandling, og vente til minst 6 måneder med endokrin behandling er mottatt før ctDNA-overvåking starter

9. Pasienter må ha hatt kirurgi for å oppnå klare marginer (i henhold til lokale retningslinjer)
10. Kvinnelige og mannlige pasienter med reproduktivt potensial må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode de første tre årene av studien, hvis de blir randomisert til standard endokrin terapi for varigheten av prøvebehandlingen til minst 4 uker etter siste dose av forsøket. behandling, og ved randomisering til fulvestrant og palbociclib til 2 år etter siste dose fulvestrant (se pkt. 4.6). Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten.
11. Pasienter som er villige til å ta hyppige blodprøver.

Inkluderingskriterier for intervensjonsfase:

1. Signert informert samtykke til behandling
2. ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2
3. Kvinner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen av behandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
4. Kvinnelige og mannlige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode (avsnitt 4.6), fra første behandlingsdose til 4 uker etter siste behandlingsdose hvis de er randomisert til standard endokrin behandling og 2 år etter siste behandling. dose fulvestrant hvis randomisert til fulvestrant og palbociclib. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten. Kvinnelige pasienter vil bli ansett som ikke i fertil alder hvis de er postmenopausale eller har hatt irreversibel sterilisering

5. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   2. Blodplater ≥ 100 × 109/L
   3. Hemoglobin ≥ 100 g/L
   4. INR ≤1,5
   5. Kreatinin <1,5 x ULN og kreatininclearance ≥30 ml/min.
   6. Total bilirubin < ULN bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som kun kan inkluderes hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   7. Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN
   8. Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN
6. Pasienter må være postmenopausale ELLER Pre- eller peri-menopausale pasienter eller menn kan bli registrert hvis de har ovariesuppresjon med GnRH-analogen goserelin eller lignende GnRH-analog. Pasienter må ha påbegynt goserelin eller en alternativ GnRH-analog minst 2 uker før syklus 1 dag 1 og fortsette gjennom hele studien hvis de er randomisert til fulvestrant og palbociclib.

Postmenopausale kvinnelige pasienter, som definert av minst ett av følgende:

• Alder ≥60 år;
• Alder <60 år og opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak, og serum østradiol og FSH nivåer innenfor institusjonslaboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner;
• Dokumentert bilateral ooforektomi;

Ekskluderingskriterier for ctDNA-overvåking:

1. Enhver samtidig eller planlagt behandling for den nåværende diagnosen brystkreft unntatt adjuvant endokrin behandling eller et bisfosfonat.
2. Pasienter med tidligere eksponering for en CDK 4/6-hemmer som en del av standardbehandling kan registreres først etter minst 12 måneder fra fullført CDK4/6-behandling.
3. Tidligere eksponering for fulvestrant er ikke tillatt.
4. Tidligere diagnose av kreft inkludert tidligere diagnose av brystkreft i de siste 5 årene, annet enn for ikke-melanom karsinom i huden eller cervical carcinoma in situ
5. Pasienter har tidligere gått inn i en terapeutisk studie hvor eksperimentell terapi fortsettes etter operasjonen. Pasienter som har gått inn i en klinisk utprøving av en CDK4/6-hemmer i adjuvant setting er ikke kvalifisert. Pasienter som fikk en CDK4/6-hemmer kun før en operasjon, uten postoperativ adjuvans, er kvalifisert.
6. Behandling med et ulisensiert eller undersøkelsesprodukt innen 4 uker før registrering for prøve
7. Pasienten har ikke kommet seg til ≤ grad 1 (unntatt alopecia eller visse andre toksisiteter, som etter etterforskerens mening ikke bør utelukke pasienten) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling, ikke inkludert bivirkninger av endokrin terapi
8. Pasient med svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av orale medisiner (f. Crohns sykdom, ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
9. Pasienten har en annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske utprøvingen eller kompromittere overholdelse av protokollen.

10. Klinisk signifikant ukontrollert hjertesykdom inkludert noen av følgende:

    1. Anamnese med hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før prøvestart
    2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
    3. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom.
    4. Hjertearytmi.
11. Anamnese med pneumonitt, interstitiell lungesykdom eller lungefibrose
12. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (testing er ikke nødvendig som en del av studiescreening)
13. Kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C (testing er ikke nødvendig som en del av studiescreening)
14. Kvinner som er kjent for å være gravide eller ammende
15. Anamnese med blødende diatese (dvs. disseminert intravaskulær koagulasjon, koagulasjonsfaktormangel), andre kjente abnormiteter i koagulasjon eller behandling med antikoagulantia. Lavmolekylært heparin (LMWH), lavdose aspirin eller klopidogrel er tillatt.
16. Child-Pugh klasse C nedsatt leverfunksjon eller kreatininclearance < 30 ml/min.

Ekskluderingskriterier for intervensjonsfase:

1. Bevis på tilbakevendende sykdom (metastatisk eller lokal, se pkt. 6.6 for behandling av pasienter med potensielt helbredelige lokale residiv) på stadieskanninger utført siden positivt ctDNA-resultat
2. Kjent overfølsomhet overfor hjelpestoffene i palbociclib pluss fulvestrant
3. Enhver behandling mot kreft siden du ble registrert i TRAK-ER-studien annet enn hormonbehandling eller et bisfosfonat. Tidligere eksponering for fulvestrant er ikke tillatt.
4. Diagnostisering av en alternativ kreft etter innmelding i forsøket annet enn ikke-melanom kreft i huden eller cervical carcinoma in situ
5. Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 4 uker før oppstart av prøvebehandling eller har ikke kommet seg etter alvorlige bivirkninger av en slik prosedyre
6. Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter, for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), rivoroxiban eller fondaparinux er tillatt
7. Pasienten har ikke kommet seg til ≤ grad 1 (unntatt alopecia eller visse andre toksisiteter, som etter etterforskerens mening ikke bør utelukke pasienten) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling, ikke inkludert bivirkninger av endokrin terapi
8. Pasient med svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av orale medisiner (f. Crohns sykdom, ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
9. Pasienten har en annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske utprøvingen eller kompromittere overholdelse av protokollen.

10. Klinisk signifikant ukontrollert hjertesykdom inkludert noen av følgende:

    1. Anamnese med hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før prøvestart
    2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
    3. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom.
    4. Hjertearytmi.

11. Pasienten får for øyeblikket noen av følgende stoffer og kan ikke seponeres 7 dager før syklus 1 dag 1:

    • Medisiner som er sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 (avsnitt 8.5.2)
    • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd, frukt (f.eks. grapefrukt, pomelo, starfruit, Sevilla-appelsiner) og deres juice
12. Anamnese med pneumonitt, interstitiell lungesykdom eller lungefibrose
13. Kjent historie med HIV (testing ikke nødvendig som en del av studiescreening)
14. Kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C (testing er ikke nødvendig som en del av studiescreening)
15. Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime
16. Anamnese med blødende diatese (dvs. disseminert intravaskulær koagulasjon, koagulasjonsfaktormangel), andre kjente abnormiteter i koagulasjon eller behandling med antikoagulantia. Lavmolekylært heparin (LMWH), lavdose aspirin eller klopidogrel er tillatt.