Une étude de phase 2 sur l'association gemtuzumab ozogamicine (GO)-giltéritinib chez des adultes atteints de LAM récidivante/réfractaire (R/R) FLT3-ITD (AGORA-1)

Critère d'intégration:

• Patients âgés de 18 ans ou plus

• Diagnostic confirmé de LAM R/R positif pour l'antigène CD33 tel que déterminé localement par immunophénotypage selon la pratique de routine, défini comme :

  • LAM réfractaire à 1 ou 2 cures de chimiothérapie intensive ou à un traitement par agents hypométhylants (HMA)
  • Ou LAM en première rechute ou progression hématologique après un traitement de première ligne, y compris une chimiothérapie intensive ou des agents hypométhylants (HMA).
  • Les traitements antérieurs avec des inhibiteurs de FLT3 (autres que le giltéritinib) sont autorisés
  • La LAM R/R secondaire à une chimiothérapie ou radiothérapie antérieure pour un autre cancer (LAMt) pourrait être incluse.
• Présence d'une mutation FLT3-ITD (rapport allélique ≥0,05 à la dernière évaluation)* ou d'une mutation FLT3 TKD
• Patient sans contre-indication au gemtuzumab ozogamicine (GO), à la cytarabine et au giltéritinib
• Statut de performance ECOG ≤2
• ASAT et ALAT ≤ 2,5 x supérieures à la limite de la normale (LSN) et/ou bilirubine sérique totale et directe ≤ 1,5 x LSN, sauf en cas de leucémie
• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) ≥ 50 mL/min selon la formule habituellement utilisée par l'investigateur
• Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage
• Eligible à la Sécurité Sociale en France

Critère d'exclusion:

• Leucémie aiguë promyélocytaire ou LAM avec fusion du gène BCR-ABL1
• LAM secondaire (LAMs) définie par des antécédents de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de syndrome myéloprolifératif (MPN), y compris la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML)
• Patient présentant des contre-indications à l'administration de gemtuzumab ozogamicine (GO), de cytarabine et de giltéritinib. Se référer aux RCP des molécules citées concernant les contre-indications, les mises en garde particulières, les précautions d'emploi, les modifications de posologie en cas de toxicité, la contraception et la surveillance des patients et les médicaments interdits ou à utiliser avec prudence.
• Atteinte leucémique avérée du système nerveux central
• GCSH allogénique antérieure au cours des 6 derniers mois et/ou antécédents de GVHD aiguë de grade > 1
• Traitement antérieur par le gemtuzumab ozogamicine au cours des 3 derniers mois précédant le début du traitement dans le présent essai clinique
• Maladie maligne non contrôlée ou active au cours des 12 mois précédents (à l'exclusion du carcinome basocellulaire cutané, du carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein, ou d'une autre tumeur maligne locale excisée)

• Antécédents ou symptômes cardiovasculaires non contrôlés ou significatifs, notamment :

  • Exposition antérieure à l'anthracycline équivalente à plus de 550 mg/m2 de daunorubicine
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes)
  • Antécédents de bloc cardiaque de 2° (Mobitz II) ou 3° (les sujets portant un stimulateur cardiaque sont autorisés s'ils n'ont aucun antécédent d'arythmie cliniquement pertinente avec le stimulateur cardiaque)
  • Antécédents d'angine de poitrine non contrôlée ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe NYHA 3 ou 4
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 50 % ou moins que la limite inférieure institutionnelle de la normale
  • Antécédents de bloc de branche gauche complet
  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA)
  • QTcF > ou égal à 450 msec, syndrome du QT long (dont antécédents familiaux)
  • Bradycardie < 50 bpm (sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque)
  • TA systolique ≥ 180 mmHg ou TA diastolique ≥ 110 mmHg
• Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré un traitement approprié)
• Hépatite VHB ou VHC active connue ou sérologie VIH positive
• Traitement concomitant avec tout autre agent expérimental ou médicament cytotoxique, dans les 28 jours précédant le début du traitement. Seule l'hydroxyurée ± dexaméthasone est autorisée pour le contrôle de la formule sanguine
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3 A4/5
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp), comme mentionné dans l'annexe 14 du protocole, à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels pour les soins du sujet
• Utilisation actuelle ou traitement anticipé avec des médicaments concomitants qui ciblent les récepteurs 5HT1R ou 5HT2BR ou le récepteur non spécifique sigma, comme mentionné dans l'annexe 15 du protocole, à l'exception des médicaments qui sont considérés comme absolument essentiels pour la prise en charge du sujet
• Syndrome de malabsorption connu ou autre affection susceptible d'altérer considérablement l'absorption des médicaments oraux à l'étude
• Toute condition médicale grave et/ou incontrôlée concomitante, qui pourrait compromettre la participation à l'étude.
• Patient recevant actuellement un ou plusieurs traitements déconseillés ou interdits décrits à la section 6.4.2 du protocole.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.

• Les femmes en âge de procréer ou les partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et modifier la durée de la contraception après la dernière prise des médicaments de l'étude (GO, cytarabine et giltéritinib).

  • Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une contraception avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et après la dernière dose du traitement à l'étude pendant au moins : - 7 mois pour GO, - 6 mois pour la cytarabine, - 6 mois pour le giltéritinib. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale est définitivement infertile en raison d'une intervention chirurgicale (c. ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie de Müller). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre. Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception acceptables reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose.
  • Pour les patients de sexe masculin : acceptation que la plupart des traitements à l'étude nécessitent des mesures contraceptives spécifiques, fiables et efficaces, ainsi que des mesures liées au don de sperme. Accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une contraception, et accord pour s'abstenir de donner du sperme, comme défini ci-dessous Avec une partenaire féminine en âge de procréer qui n'est pas enceinte, les hommes qui ne sont pas stériles chirurgicalement doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et après la dernière dose du traitement de l'étude pendant au moins : - 4 mois pour GO, - 6 mois pour la cytarabine, - 4 mois pour le giltéritinib.

Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pour éviter d'exposer l'embryon pendant la durée du traitement et pendant au moins : - 4 mois pour le GO, - 6 mois pour la cytarabine, - 4 mois pour le giltéritinib. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception acceptables reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

• Les majeurs faisant l'objet d'une ordonnance de protection légale ou incapables de donner leur consentement
• Les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes hospitalisées sans leur consentement en vertu des articles L. 3212-1 et L. 3213-1 et qui ne sont pas soumises aux dispositions de l'article L. 1121-8.