Vaiheen 2 tutkimus gemtutsumabin otsogamisiinin (GO) ja gilteritinibin yhdistelmästä aikuisilla, joilla on FLT3-ITD-relapse/refractory (R/R) AML (AGORA-1)

Sisällyttämiskriteerit:

• 18 vuotta täyttäneet potilaat

• Vahvistettu R/R AML-positiivinen diagnoosi CD33-antigeenille määritettynä paikallisesti immunofenotyypityksen avulla rutiinikäytännön mukaisesti, määriteltynä seuraavasti:

  • AML ei kestä 1 tai 2 intensiivistä kemoterapiakurssia tai hoitoa hypometyloivilla aineilla (HMA)
  • Tai AML ensimmäisessä hematologisessa relapsissa tai etenemisessä etulinjan hoidon jälkeen, mukaan lukien intensiivinen kemoterapia tai hypometyloivat aineet (HMA).
  • Aiemmat hoidot FLT3-estäjillä (muilla kuin gilteritinibillä) ovat sallittuja
  • R/R AML, joka on toissijainen toisen syövän (tAML) aiemman kemoterapian tai sädehoidon seurauksena.
• FLT3-ITD-mutaatio (alleelisuhde ≥0,05 viimeisessä arvioinnissa)* tai FLT3 TKD-mutaatio
• Potilas, jolla ei ole vasta-aiheita gemtutsumabi-otsogamisiinille (GO), sytarabiinille ja gilteritinibille
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2
• ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x normaalin rajan yläraja (ULN) ja/tai seerumin kokonaisbilirubiini ja suora bilirubiiniarvo ≤ 1,5 x ULN, ellei sen katsota johtuvan leukemiasta
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 50 ml/min tutkijan tavallisesti käyttämän kaavan mukaan
• Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä
• Oikeus kansalliseen sairausvakuutukseen Ranskassa

Poissulkemiskriteerit:

• Akuutti promyelosyyttinen leukemia tai AML, jossa on BCR-ABL1-geenifuusio
• Toissijainen AML (sAML), jonka määrittelee aiempi myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai myeloproliferatiivinen oireyhtymä (MPN), mukaan lukien krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML)
• Potilas, jolla on vasta-aiheinen gemtutsumabiotsogamisiinin (GO), sytarabiinin ja gilteritinibin antaminen. Katso mainittujen molekyylien valmisteyhteenvedot, jotka koskevat vasta-aiheita, erityisvaroituksia, käyttöön liittyviä varotoimia, annosmuutoksia toksisuustapauksissa, ehkäisyä ja potilaiden seurantaa sekä kiellettyjä tai varoen käytettäviä lääkkeitä.
• Todistetusti keskushermoston leukemia
• Aiempi allogeeninen HSCT viimeisten 6 kuukauden aikana ja/tai aiempi akuutti GVHD, jonka luokka on > 1
• Aiempi hoito gemtutsumabi-otsogamisiinilla viimeisen 3 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista tässä kliinisessä tutkimuksessa
• Hallitsematon tai aktiivinen pahanlaatuinen sairaus edellisten 12 kuukauden aikana (pois lukien ihon tyvisolusyöpä, "in situ" kohdunkaulan tai rintasyöpä tai muu paikallinen pahanlaatuinen syöpä, joka on poistettu)

• Hallitsematon tai merkittävä kardiovaskulaarinen historia tai oireet, mukaan lukien:

  • Aikaisempi antrasykliinialtistus vastaa yli 550 mg/m2 daunorubisiinia
  • Aiemmin kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsade de pointes)
  • Aiempi 2° (Mobitz II) tai 3° sydänkatkos (potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat sallittuja, jos heillä ei ole aiemmin ollut kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä tahdistimella)
  • Aiempi hallitsematon angina pectoris tai MI 6 kuukauden sisällä
  • Aiempi NYHA-luokan 3 tai 4 sydämen vajaatoiminta
  • Vasemman kammion ejektiofraktio ≤ 50 % tai vähemmän kuin normaalin laitoksen alaraja
  • Täydellisen vasemman nipun haarakatkon historia
  • Epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • QTcF > tai yhtä suuri kuin 450 ms, pitkä QT-oireyhtymä (mukaan lukien sukuhistoria)
  • Bradykardia < 50 bpm (ellei koehenkilöllä ole sydämentahdistin)
  • Systolinen verenpaine ≥ 180 mmHg tai diastolinen paine ≥ 110 mmHg
• Hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio (määritelty infektioon liittyviksi jatkuviksi merkeiksi/oireiksi ilman parantumista asianmukaisesta hoidosta huolimatta)
• Aktiivinen tunnettu HBV- tai HCV-hepatiitti tai positiivinen HIV-serologia
• Samanaikainen hoito minkä tahansa muun tutkittavan aineen tai sytotoksisen lääkkeen kanssa 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Vain hydroksiurea ± deksametasoni on sallittu verenkuvan säätelyssä
• Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, jotka tunnetaan vahvoina CYP3 A4/5:n indusoijina
• P-glykoproteiinin (P-gp) vahvoina estäjinä tai indusoivina tunnetuille lääkkeille tämänhetkinen käyttö tai odotettu tarve, kuten pöytäkirjan liitteessä 14 mainitaan, lukuun ottamatta lääkkeitä, joita pidetään potilaan hoidon kannalta ehdottoman välttämättöminä
• Nykyinen käyttö tai odotettu hoito samanaikaisilla lääkkeillä, jotka kohdistuvat 5HT1R- tai 5HT2BR-reseptoreihin tai sigma-epäspesifisiin reseptoreihin, kuten protokollan liitteessä 15 mainitaan, lukuun ottamatta lääkkeitä, joita pidetään potilaan hoidon kannalta ehdottoman välttämättöminä
• Tunnettu imeytymishäiriö tai muu tila, joka voi merkittävästi heikentää suun kautta otettavien tutkimuslääkkeiden imeytymistä
• Mikä tahansa samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistumisen.
• Potilas, joka saa parhaillaan yhtä tai useampaa ei-suositeltua tai kiellettyä hoitoa, jotka on kuvattu protokollan kohdassa 6.4.2.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten tai hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppanien tulee käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja muuttaa ehkäisyn kestoa tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen (GO, sytarabiini ja gilteritinibi).

  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): suostumus pysymään pidättäytymisestä (ei saa olla heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisyä, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja tutkimushoidon viimeisen annoksen jälkeen vähintään: - 7 kuukautta GO:lle, - 6 kuukautta sytarabiinille, - 6 kuukautta gilteritinibille. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on postmenarkeaalinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia, on pysyvästi hedelmätön leikkauksen vuoksi (ts. munasarjojen, munanjohtimien ja/tai kohdun poisto) tai muu tutkijan määrittämä syy (esim. Mülleri-ageneesi). Hedelmälliseksi tulemisen määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaiseksi. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Hormonaalisia ehkäisymenetelmiä on täydennettävä estemenetelmällä. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan paikallisesti hyväksytyt ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
  • Miespotilaille: hyväksytään se, että useimmat tutkimushoidot edellyttävät erityisiä luotettavia ja tehokkaita ehkäisymenetelmiä sekä siittiöiden luovutukseen liittyviä toimenpiteitä Sopimus pidättäytymisestä (ei heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisyä, ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, koska määritelty alla Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla, joka ei ole raskaana, miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia sekä lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana. viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen vähintään: - 4 kuukautta GO:lle, - 6 kuukautta sytarabiinille, - 4 kuukautta gilteritinibille.

Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä samana ajanjaksona Raskaana olevien naispuolisten kumppanien ollessa raskaana olevien miesten tulee pysyä pidättyväisenä tai käyttää kondomia välttääkseen alkion paljastamisen hoitojakson aikana ja vähintään: - 4 kuukautta GO:lle, - 6 kuukautta sytarabiinille, - 4 kuukautta gilteritinibille. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan paikallisesti hyväksytyt ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.

• Aikuiset, joille on asetettu laillinen suojelumääräys tai jotka eivät voi antaa suostumustaan
• Henkilöt, joilta on riistetty vapaus oikeudellisen tai hallinnollisen päätöksen perusteella, henkilöt, jotka on viety sairaalaan ilman heidän suostumustaan ​​artiklojen L. 3212-1 ja L. 3213-1 nojalla ja joihin ei sovelleta L. 1121-8 artiklan määräyksiä.