A gemtuzumab ozogamicin (GO)-gilteritinib kombináció 2. fázisú vizsgálata FLT3-ITD relapszus/refrakter (R/R) AML-ben szenvedő felnőtteknél (AGORA-1)

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy annál idősebb betegek

• A CD33 antigénre pozitív R/R AML megerősített diagnózisa helyi immunfenotipizálással a rutin gyakorlat szerint, a következőképpen definiálva:

  • 1 vagy 2 intenzív kemoterápiás kúrára vagy hipometiláló szerekkel (HMA) végzett kezelésre ellenálló AML
  • Vagy AML az első hematológiai relapszusban vagy progresszióban a front-line terápia után, beleértve az intenzív kemoterápiát vagy a hipometiláló szereket (HMA).
  • A korábbi FLT3-gátlókkal (a gilteritinib kivételével) végzett kezelések megengedettek
  • Egy másik rák (tAML) korábbi kemoterápiája vagy sugárkezelése után másodlagos R/R AML is szerepelhet.
• FLT3-ITD mutáció (utolsó értékeléskor ≥0,05 allélarány)* vagy FLT3 TKD mutáció jelenléte
• Beteg, akinek nincs ellenjavallata a gemtuzumab ozogamicin (GO), citarabin és gilteritinib
• ECOG teljesítmény állapota ≤2
• AST és ALT ≤ a normál határérték (ULN) 2,5-szerese és/vagy a teljes és közvetlen szérumbilirubin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának, hacsak nem leukémia miatt van szó
• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) ≥ 50 ml/perc a vizsgáló által általában használt képlet szerint
• Bármilyen szűrési eljárás előtt szerzett írásos beleegyezés
• Jogosult az Országos Egészségbiztosításra Franciaországban

Kizárási kritériumok:

• Akut promielocitás leukémia vagy AML BCR-ABL1 génfúzióval
• Másodlagos AML (sAML), amelyet az anamnézisben szereplő myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy mieloproliferatív szindróma (MPN), beleértve a krónikus myelomonocytás leukémiát (CMML) határoz meg
• Beteg, akinek a gemtuzumab ozogamicin (GO), citarabin és gilteritinib alkalmazása ellenjavallt. Olvassa el az említett molekulák alkalmazási előírásait az ellenjavallatok, különleges figyelmeztetések, használati óvintézkedések, dózismódosítások toxicitás esetén, fogamzásgátlás és a betegek ellenőrzése, valamint a tiltott vagy óvatosan alkalmazható gyógyszerek tekintetében.
• Bizonyított központi idegrendszeri leukémiás érintettség
• Korábbi allogén HSCT az elmúlt 6 hónapban és/vagy a kórtörténetben 1-nél nagyobb fokozatú akut GVHD
• Korábbi gemtuzumab ozogamicin kezelés a jelen klinikai vizsgálatban a kezelés megkezdése előtti utolsó 3 hónapban
• Nem kontrollált vagy aktív rosszindulatú betegség a megelőző 12 hónapon belül (kivéve a bőr bazálissejtes karcinómát, a méhnyak- vagy emlő "in situ" karcinómáját vagy más, helyileg kimetszett rosszindulatú daganatot)

• Kontrollálatlan vagy jelentős szív- és érrendszeri anamnézis vagy tünetek, beleértve:

  • 550 mg/m2-nél több daunorubicinnek megfelelő korábbi antraciklin expozíció
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák az anamnézisben (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes)
  • 2°-os (Mobitz II) vagy 3°-os szívblokk az anamnézisben (pacemakerrel rendelkező alanyok megengedettek, ha a kórelőzményükben nem fordult elő klinikailag jelentős aritmia a pacemakerrel kapcsolatban)
  • 6 hónapon belül kontrollálatlan angina pectoris vagy MI az anamnézisben
  • A NYHA 3. vagy 4. osztályú szívelégtelenség története
  • A bal kamrai ejekciós frakció ≤ 50% vagy kevesebb, mint a normál intézményi alsó határa
  • A teljes bal oldali köteg elágazás története
  • Instabil angina, New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség
  • QTcF > vagy egyenlő 450 msec, hosszú QT-szindróma (beleértve a családi anamnézist)
  • Bradycardia < 50 bpm (kivéve, ha az alany pacemakerrel rendelkezik)
  • Szisztolés vérnyomás ≥ 180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 110 Hgmm
• Nem kontrollált szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzés (a fertőzéssel kapcsolatos, folyamatos jelek/tünetek, amelyek a megfelelő kezelés ellenére nem javulnak)
• Aktív ismert HBV vagy HCV hepatitis vagy pozitív HIV szerológia
• Egyidejű terápia bármely más vizsgált szerrel vagy citotoxikus gyógyszerrel a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül. A vérkép ellenőrzésére csak hidroxi-karbamid ± dexametazon megengedett
• A CYP3 A4/5 erős indukálóiról ismert gyógyszerek jelenlegi felhasználása vagy várható igénye
• A protokoll 14. függelékében említett, a P-glikoprotein (P-gp) erős inhibitoraiként vagy induktoraiként ismert gyógyszerek jelenlegi felhasználása vagy várható szükséglete, kivéve azokat a gyógyszereket, amelyek az alany ellátásához feltétlenül szükségesek
• Az 5HT1R- vagy 5HT2BR-receptorokat vagy szigma nem specifikus receptorokat célzó, vagy a szigma nem specifikus receptorokat célzó, a protokoll 15. függelékében említett gyógyszerekkel való jelenlegi használat vagy várható kezelés, kivéve azokat a gyógyszereket, amelyek az alany ellátásához feltétlenül szükségesek.
• Ismert malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely jelentősen ronthatja az orális vizsgálati gyógyszerek felszívódását
• Bármely egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapot, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt.
• A beteg, aki jelenleg egy vagy több nem javasolt vagy tiltott kezelést kap, a protokoll 6.4.2. pontjában leírtak szerint.
• Terhes vagy szoptató nőstények.

• Fogamzóképes korú nőknek vagy fogamzóképes korban lévő nők partnereinek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés során, és a vizsgálatban szereplő gyógyszerek (GO, citarabin és gilteritinib) utolsó adagja után módosítaniuk kell a fogamzásgátlás időtartamát.

  • Fogamzóképes nők (WOCBP): beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátlást alkalmaz, amelynek sikertelenségi rátája < 1% évente a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után legalább: - 7 hónap a GO esetében, - 6 hónap a citarabin, - 6 hónap a gilteritinib esetében. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától. Fogamzóképesnek minősül az a nő, aki posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át műtéti sterilizáláson, műtét miatt tartósan meddő (pl. petefészkek, petevezetékek és/vagy méh eltávolítása) vagy a vizsgáló által meghatározott egyéb ok (pl. Mülleri-agenezis). A fogamzóképes kor meghatározása módosítható a helyi irányelvekhez vagy előírásokhoz való igazodás érdekében. Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök. A hormonális fogamzásgátló módszereket gát módszerrel kell kiegészíteni. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elfogadott fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlap ismerteti. A fogamzóképes korú nőknél az első adag beadása előtt 7 napon belül negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérnie.
  • Férfi betegek esetében: annak elfogadása, hogy a legtöbb vizsgálati kezelés specifikus megbízható és hatékony fogamzásgátlást igényel, valamint a spermiumok adományozásával kapcsolatos intézkedések Megállapodás az absztinencia (a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodás) vagy a fogamzásgátlás használatára vonatkozóan, valamint a sperma adományozásának mellőzésére vonatkozó megállapodás, mivel Az alábbiakban meghatározott fogamzóképes nőtársa esetén, aki nem terhes, a műtétileg nem steril férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt, és a vizsgálati kezelés utolsó dózisa után legalább: - 4 hónapig GO esetében, - 6 hónapig citarabin esetében, - 4 hónapig gilteritinib esetében.

A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban Terhes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk, hogy elkerüljék az embrió feltárását a kezelési időszak alatt, és legalább: - 4 hónapig GO esetén, - 6 hónapig citarabin esetében, - 4 hónap a gilteritinib esetében. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elfogadott fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlap ismerteti.

• Felnőttek, akik jogi védelmi határozat hatálya alatt állnak, vagy nem képesek beleegyezést adni
• A szabadságuktól bírósági vagy közigazgatási határozattal megfosztott személyek, az L. 3212-1. és L. 3213-1. cikk értelmében beleegyezésük nélkül kórházba került személyek, akikre nem vonatkoznak az L. 1121-8. cikk rendelkezései.