Uno studio di fase 2 sulla combinazione gemtuzumab ozogamicina (GO)-gilteritinib negli adulti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (R/R) FLT3-ITD (AGORA-1)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni

• Diagnosi confermata di AML R/R positiva per l'antigene CD33 determinata localmente mediante immunofenotipizzazione secondo la pratica di routine, definita come:

  • LMA refrattaria a 1 o 2 cicli di chemioterapia intensiva o a un trattamento con agenti ipometilanti (HMA)
  • O AML nella prima recidiva o progressione ematologica dopo la terapia di prima linea, inclusa la chemioterapia intensiva o gli agenti ipometilanti (HMA).
  • Sono consentiti precedenti trattamenti con inibitori FLT3 (diversi da gilteritinib).
  • Potrebbe essere inclusa la LMA R/R secondaria a una precedente chemioterapia o radioterapia per un altro tumore (tAML).
• Presenza di una mutazione FLT3-ITD (rapporto allelico ≥0,05 all'ultima valutazione)* o di una mutazione FLT3 TKD
• Paziente senza controindicazione a gemtuzumab ozogamicin (GO), citarabina e gilteritinib
• Performance status ECOG ≤2
• AST e ALT ≤ 2,5 volte superiore al limite della norma (ULN) e/o bilirubina sierica totale e diretta ≤ 1,5 x ULN a meno che non sia considerata dovuta a leucemia
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥ 50 mL/min secondo la formula solitamente utilizzata dallo sperimentatore
• Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening
• Idoneo per l'assicurazione sanitaria nazionale in Francia

Criteri di esclusione:

• Leucemia promielocitica acuta o AML con fusione del gene BCR-ABL1
• LMA secondaria (sAML) definita da una storia di precedente sindrome mielodisplastica (MDS) o sindrome mieloproliferativa (MPN) inclusa la leucemia mielomonocitica cronica (CMML)
• Paziente con controindicazioni alla somministrazione di gemtuzumab ozogamicin (GO), citarabina e gilteritinib. Fare riferimento agli SPC delle molecole citate riguardo a controindicazioni, avvertenze speciali, precauzioni d'uso, modifiche della dose in caso di tossicità, contraccezione e monitoraggio dei pazienti e farmaci vietati o da usare con cautela.
• Comprovato coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale
• Precedente trapianto allogenico negli ultimi 6 mesi e/o anamnesi di GVHD acuta di grado >1
• Precedente trattamento con gemtuzumab ozogamicin negli ultimi 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento nel presente studio clinico
• Malattia maligna non controllata o attiva nei 12 mesi precedenti (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma "in-situ" della cervice o della mammella o altro tumore maligno locale asportato)

• Anamnesi o sintomi cardiovascolari non controllati o significativi, tra cui:

  • Precedente esposizione ad antracicline equivalente a più di 550 mg/m2 di daunorubicina
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
  • Storia di blocco cardiaco di 2° (Mobitz II) o 3° (sono ammessi i portatori di pacemaker se non hanno storia di aritmie clinicamente rilevanti con il pacemaker)
  • Storia di angina pectoris incontrollata o IM entro 6 mesi
  • Storia di insufficienza cardiaca di classe NYHA 3 o 4
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 50% o inferiore al limite inferiore istituzionale del normale
  • Cronologia del blocco di branca sinistro completo
  • Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
  • QTcF > o uguale a 450 msec, sindrome del QT lungo (compresa la storia familiare)
  • Bradicardia < 50 bpm (a meno che il soggetto non abbia un pacemaker)
  • PA sistolica ≥ 180 mmHg o PA diastolica ≥ 110 mmHg
• Infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante un trattamento appropriato)
• Epatite HBV o HCV nota attiva o sierologia HIV positiva
• Terapia concomitante con qualsiasi altro agente sperimentale o farmaco citotossico, entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. Per il controllo della conta ematica è consentito solo idrossiurea ± desametasone
• Uso attuale o fabbisogno previsto di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3 A4/5
• Uso corrente o fabbisogno previsto di farmaci noti come forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp), come indicato nell'appendice 14 del protocollo, ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto
• Uso attuale o trattamento previsto con farmaci concomitanti che hanno come bersaglio i recettori 5HT1R o 5HT2BR o il recettore aspecifico sigma, come indicato nell'appendice 15 del protocollo, ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto
• Sindrome da malassorbimento nota o altra condizione che può compromettere in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio per via orale
• Qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o incontrollata, che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio.
• Paziente attualmente sottoposto a uno o più trattamenti sconsigliati o proibiti descritti nella sezione 6.4.2 del protocollo.
• Donne in gravidanza o allattamento.

• Le donne in età fertile o le partner di donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e modificare la durata della contraccezione dopo l'ultima dose dei medicinali dello studio (GO, citarabina e gilteritinib).

  • Per le donne in età fertile (WOCBP): consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare la contraccezione con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e dopo la dose finale del trattamento in studio per almeno: - 7 mesi per GO, - 6 mesi per citarabina, - 6 mesi per gilteritinib. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (es. rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati da un metodo di barriera. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi accettabili riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'attendibilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima della prima dose.
  • Per i pazienti di sesso maschile: accettazione del fatto che la maggior parte dei trattamenti in studio richieda specifiche misure contraccettive affidabili ed efficaci, nonché misure relative alla donazione di sperma Accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare la contraccezione e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono mantenere l'astinenza o usare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e dopo la dose finale del trattamento in studio per almeno: - 4 mesi per OB, - 6 mesi per citarabina, - 4 mesi per gilteritinib.

Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo Con le partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare un preservativo per evitare di esporre l'embrione durante il periodo di trattamento e per almeno: - 4 mesi per OB, - 6 mesi per citarabina, - 4 mesi per gilteritinib. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi accettabili riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'attendibilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

• Adulti soggetti a un ordine di protezione legale o impossibilitati a prestare il proprio consenso
• Le persone private della loro libertà per decisione giudiziaria o amministrativa, le persone ricoverate senza il loro consenso in virtù degli articoli L. 3212-1 e L. 3213-1 e che non sono soggette alle disposizioni dell'articolo L. 1121-8.