En fase 2-studie av Gemtuzumab Ozogamicin (GO)-Gilteritinib-kombinasjon hos voksne med FLT3-ITD tilbakefall/refraktær (R/R) AML (AGORA-1)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter i alderen 18 år eller eldre

• Bekreftet diagnose av R/R AML positiv for CD33-antigen som bestemt lokalt ved immunfenotyping i henhold til rutinepraksis, definert som:

  • AML motstandsdyktig mot 1 eller 2 intensive kjemoterapikurs eller behandling med hypometylerende midler (HMA)
  • Eller AML i første hematologiske tilbakefall eller progresjon etter frontlinjebehandling, inkludert intensiv kjemoterapi eller hypometylerende midler (HMA).
  • Tidligere behandlinger med FLT3-hemmere (annet enn gilteritinib) er tillatt
  • R/R AML sekundært til tidligere kjemoterapi eller strålebehandling for en annen kreft (tAML) kan inkluderes.
• Tilstedeværelse av en FLT3-ITD-mutasjon (allelforhold ≥0,05 ved siste evaluering)* eller en FLT3 TKD-mutasjon
• Pasient uten kontraindikasjon mot gemtuzumab ozogamicin (GO), cytarabin og gilteritinib
• ECOG-ytelsesstatus ≤2
• ASAT og ALAT ≤ 2,5 x øvre grense for normal (ULN) og/eller totalt og direkte serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av leukemi
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min i henhold til formelen som vanligvis brukes av etterforskeren
• Skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer
• Kvalifisert for nasjonal helseforsikring i Frankrike

Ekskluderingskriterier:

• Akutt promyelocytisk leukemi eller AML med BCR-ABL1 genfusjon
• Sekundær AML (sAML) definert av en historie med tidligere myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferativt syndrom (MPN) inkludert kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)
• Pasient med kontraindikasjoner for administrering av gemtuzumab ozogamicin (GO), cytarabin og gilteritinib. Se preparatomtalen for de nevnte molekylene angående kontraindikasjoner, spesielle advarsler, forholdsregler ved bruk, doseendringer ved toksisitet, prevensjon og overvåking av pasienter og legemidler som er forbudt eller skal brukes med forsiktighet.
• Påvist leukemi involvering i sentralnervesystemet
• Tidligere allogen HSCT i løpet av de siste 6 månedene og/eller historie med akutt GVHD av grad >1
• Tidligere behandling med gemtuzumab ozogamicin i løpet av de siste 3 månedene før oppstart av behandlingen i denne kliniske studien
• Ukontrollert eller aktiv ondartet sykdom innen 12 måneder (unntatt kutant basalcellekarsinom, "in-situ" karsinom i livmorhalsen eller brystet, eller annen lokal malignitet fjernet)

• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær historie eller symptomer, inkludert:

  • Tidligere antracyklineksponering tilsvarende mer enn 550 mg/m2 daunorubicin
  • Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsade de pointes)
  • Anamnese med 2° (Mobitz II) eller 3° hjerteblokk (pasienter med pacemaker er tillatt hvis de ikke har noen historie med klinisk relevante arytmier med pacemakeren)
  • Anamnese med ukontrollert angina pectoris eller MI innen 6 måneder
  • Anamnese med NYHA klasse 3 eller 4 hjertesvikt
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤ 50 % eller mindre enn den institusjonelle nedre normalgrensen
  • Historien om komplett venstre grenblokk
  • Ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt
  • QTcF > eller lik 450 msek, langt QT-syndrom (inkludert familiehistorie)
  • Bradykardi < 50 bpm (med mindre forsøkspersonen har pacemaker)
  • Systolisk BP ≥ 180 mmHg eller diastolisk BP ≥ 110 mmHg
• Ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende behandling)
• Aktiv kjent HBV- eller HCV-hepatitt eller positiv HIV-serologi
• Samtidig behandling med andre undersøkelsesmidler eller cellegift, innen 28 dager før behandlingsstart. Kun hydroksyurea ± deksametason er tillatt for kontroll av blodverdier
• Gjeldende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjente sterke induktorer av CYP3 A4/5
• Gjeldende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjent som sterke hemmere eller induktorer av P-glykoprotein (P-gp), som nevnt i vedlegg 14 til protokollen, med unntak av legemidler som anses som absolutt essensielle for omsorgen for forsøkspersonen.
• Gjeldende bruk eller forventet behandling med samtidig legemidler som retter seg mot 5HT1R- eller 5HT2BR-reseptorer eller sigma ikke-spesifikk reseptor, som nevnt i vedlegg 15 til protokollen, med unntak av legemidler som anses som absolutt essensielle for pasientens omsorg.
• Kjent malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som i betydelig grad kan svekke absorpsjonen av orale studiemedisiner
• Enhver av samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand, som kan kompromittere deltakelse i studien.
• Pasient som for tiden mottar en eller flere uønskede eller forbudte behandlinger beskrevet i avsnitt 6.4.2 i protokollen.
• Kvinner som er gravide eller ammer.

• Kvinner i fertil alder eller partnere til kvinner i fertil alder bør bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og endre varigheten av prevensjon etter siste dose av legemidlene i studien (GO, cytarabin og gilteritinib).

  • For kvinner i fertil alder (WOCBP): avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjon med en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og etter den siste dosen av studiebehandlingen i minst: - 7 måneder for GO, - 6 måneder for cytarabin, - 6 måneder for gilteritinib. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering er permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller forskrifter. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Hormonelle prevensjonsmetoder må suppleres med en barrieremetode. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente akseptable prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 7 dager før første dose.
  • For mannlige pasienter: aksept for at de fleste studiebehandlingene krever spesifikke pålitelige og effektive prevensjonstiltak, samt tiltak knyttet til sæddonasjon Avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og etter siste dose av studiebehandling i minst: - 4 måneder for GO, - 6 måneder for cytarabin, - 4 måneder for gilteritinib.

Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Med gravide kvinnelige partnere må menn forbli avholdende eller bruke kondom for å unngå å eksponere embryoet under behandlingsperioden og i minst: - 4 måneder for GO, - 6 måneder for cytarabin, - 4 måneder for gilteritinib. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente akseptable prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.

• Voksne som er underlagt en rettslig beskyttelsesordre eller ikke kan gi sitt samtykke
• Personer frarøvet sin frihet ved rettslig eller administrativ beslutning, personer innlagt på sykehus uten deres samtykke i kraft av artiklene L. 3212-1 og L. 3213-1 og som ikke er underlagt bestemmelsene i artikkel L. 1121-8.