Gemtuzumab Ozogamicin (GO)-Gilteritinib 联合治疗成人 FLT3-ITD 复发/难治性 (R/R) AML 的 2 期研究 (AGORA-1)

纳入标准：

• 18岁或以上的患者

• 根据常规实践通过免疫分型在当地确定的 CD33 抗原阳性 R/R AML 的确诊，定义为：

  • 对 1 或 2 个强化化疗疗程或低甲基化药物 (HMA) 治疗无效的 AML
  • 或一线治疗后首次血液学复发或进展的 AML，包括强化化疗或去甲基化药物 (HMA)。
  • 允许以前使用 FLT3 抑制剂（除了 gilteritinib）进行治疗
  • 可以包括继发于先前针对另一种癌症的化学疗法或放射疗法的 R/R AML (tAML)。
• 存在 FLT3-ITD 突变（上次评估时等位基因比率≥0.05）*或 FLT3 TKD 突变
• 对 gemtuzumab ozogamicin (GO)、阿糖胞苷和 gilteritinib 没有禁忌症的患者
• ECOG体能状态≤2
• AST 和 ALT ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN) 和/或血清总胆红素和直接血清胆红素≤ 1.5 x ULN，除非考虑为白血病
• 根据研究者通常使用的公式估算的肾小球滤过率 (GFR) ≥ 50 mL/min
• 在任何筛选程序之前获得的书面知情同意书
• 有资格参加法国的国民健康保险

排除标准：

• 具有 BCR-ABL1 基因融合的急性早幼粒细胞白血病或 AML
• 继发性 AML (sAML) 定义为既往有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或骨髓增生综合征 (MPN) 病史，包括慢性粒单核细胞白血病 (CMML)
• 对 gemtuzumab ozogamicin (GO)、阿糖胞苷和 gilteritinib 的给药有禁忌症的患者。 参见所提及分子的 SPC，其中涉及禁忌症、特殊警告、使用注意事项、中毒时的剂量调整、患者的避孕和监测以及禁用或谨慎使用的药物。
• 证实中枢神经系统白血病受累
• 在过去 6 个月内进行过同种异体 HSCT 和/或 >1 级的急性 GVHD 病史
• 在本临床试验中开始治疗前的最后 3 个月内使用 gemtuzumab ozogamicin 的既往治疗
• 过去 12 个月内不受控制或活动性恶性疾病（不包括皮肤基底细胞癌、宫颈或乳房“原位”癌或其他切除的局部恶性肿瘤）

• 不受控制或显着的心血管病史或症状，包括：

  • 先前的蒽环类药物暴露相当于超过 550 mg/m2 的柔红霉素
  • 临床相关的室性心律失常病史（例如 室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
  • 2° (Mobitz II) 或 3° 心脏传导阻滞史（如果受试者没有与起搏器相关的临床相关心律失常病史，则允许使用起搏器）
  • 6 个月内有不受控制的心绞痛或心梗史
  • NYHA 3 级或 4 级心力衰竭病史
  • 左心室射血分数≤50%或低于机构正常下限
  • 完全性左束支传导阻滞史
  • 不稳定型心绞痛，纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭
  • QTcF > 或等于 450 毫秒，长 QT 综合征（包括家族史）
  • 心动过缓 < 50 bpm（除非受试者装有起搏器）
  • 收缩压 ≥ 180 mmHg 或舒张压 ≥ 110 mmHg
• 不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染（定义为与感染相关的体征/症状持续存在，尽管进行了适当的治疗但仍未改善）
• 活动性已知 HBV 或 HCV 肝炎或阳性 HIV 血清学
• 在开始治疗前 28 天内与任何其他研究药物或细胞毒性药物同时治疗。 仅允许使用羟基脲±地塞米松来控制血细胞计数
• 已知 CYP3 A4/5 强诱导剂药物的当前使用或预期需求
• 当前使用或预期需要被称为 P 糖蛋白 (P-gp) 强抑制剂或诱导剂的药物，如方案附录 14 中所述，但被认为对治疗受试者绝对必要的药物除外
• 当前使用或预期与靶向 5HT1R 或 5HT2BR 受体或 sigma 非特异性受体的伴随药物治疗，如方案附录 15 所述，但被认为对治疗受试者绝对必要的药物除外
• 已知吸收不良综合征或其他可能显着影响口服研究药物吸收的情况
• 任何并发的严重和/或不受控制的医疗状况，这可能会影响对研究的参与。
• 患者目前正在接受方案第 6.4.2 节中描述的一种或多种不建议或禁止的治疗。
• 怀孕或哺乳的女性。

• 育龄妇女或育龄妇女的伴侣应在治疗期间使用高效避孕方法，并在研究药物（GO、阿糖胞苷和吉替替尼）最后一次给药后改变避孕持续时间。

  • 对于有生育能力的女性 (WOCBP)：同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法：- 7 GO 几个月，- 阿糖胞苷 6 个月，- gilteritinib 6 个月。 在此期间，女性不得捐献卵子。 如果一名妇女处于月经初潮后，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育，则被认为具有生育潜力。由于手术（即 切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如苗勒管发育不全）。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或法规进行调整。 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。 激素避孕法必须辅之以屏障法。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地的知情同意书中进行描述。 育龄妇女在首次给药前 7 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
  • 对于男性患者：接受大多数研究治疗需要特定可靠和有效的避孕措施，以及与精子捐献相关的措施 同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐精，作为定义如下 对于未怀孕且具有生育潜力的女性伴侣，未通过手术绝育的男性必须保持禁欲或使用避孕套和其他避孕方法，这些方法共同导致治疗期间每年的失败率 < 1%，并且在最后一次研究治疗剂量后至少： - GO 4 个月， - 阿糖胞苷 6 个月， - gilteritinib 4 个月。

男性必须避免在同一时期捐献精子 对于怀孕的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套以避免在治疗期间暴露胚胎，并且至少： - GO 4 个月， - 阿糖胞苷 6 个月， - gilteritinib 为 4 个月。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地的知情同意书中进行描述。

• 受法律保护令约束或无法表示同意的成年人
• 因司法或行政决定被剥夺自由的人，根据第 L. 3212-1 和 L. 3213-1 条未经其同意而住院的人，以及不受第 L. 1121-8 条规定约束的人。