Eine Phase-2-Studie zur Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) und Gilteritinib bei Erwachsenen mit FLT3-ITD-Schub/refraktärer (R/R) AML (AGORA-1)

Einschlusskriterien:

• Patienten ab 18 Jahren

• Bestätigte Diagnose von R/R AML-positiv für CD33-Antigen, wie lokal durch Immunphänotypisierung gemäß Routinepraxis bestimmt, definiert als:

  • AML refraktär gegenüber 1 oder 2 intensiven Chemotherapiekursen oder einer Behandlung mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMAs)
  • Oder AML beim ersten hämatologischen Rückfall oder Fortschreiten nach Erstlinientherapie, einschließlich intensiver Chemotherapie oder hypomethylierender Wirkstoffe (HMAs).
  • Vorherige Behandlungen mit FLT3-Inhibitoren (außer Gilteritinib) sind erlaubt
  • R/R AML als Folge einer vorangegangenen Chemotherapie oder Strahlentherapie bei einem anderen Krebs (tAML) könnte eingeschlossen werden.
• Vorhandensein einer FLT3-ITD-Mutation (Allelverhältnis ≥ 0,05 bei der letzten Auswertung)* oder einer FLT3-TKD-Mutation
• Patient ohne Kontraindikation für Gemtuzumab Ozogamicin (GO), Cytarabin und Gilteritinib
• ECOG-Leistungsstatus ≤2
• AST und ALT ≤ 2,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) und/oder Gesamt- und direktes Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, sofern nicht aufgrund von Leukämie erwogen
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min gemäß der üblicherweise vom Prüfarzt verwendeten Formel
• Schriftliche Einverständniserklärung, die vor allen Screening-Verfahren eingeholt wurde
• Berechtigt zur nationalen Krankenversicherung in Frankreich

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie oder AML mit BCR-ABL1-Genfusion
• Sekundäre AML (sAML), definiert durch eine Vorgeschichte eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder myeloproliferativen Syndroms (MPN), einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML)
• Patient mit Kontraindikationen für die Verabreichung von Gemtuzumab Ozogamicin (GO), Cytarabin und Gilteritinib. Bezüglich Kontraindikationen, besonderen Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Dosisanpassungen im Falle von Toxizität, Empfängnisverhütung und Patientenüberwachung sowie Arzneimitteln, die verboten oder mit Vorsicht anzuwenden sind, siehe SPCs der genannten Moleküle.
• Nachgewiesene leukämische Beteiligung des Zentralnervensystems
• Vorherige allogene HSZT innerhalb der letzten 6 Monate und/oder Vorgeschichte einer akuten GVHD von Grad >1
• Vorherige Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Behandlung in der vorliegenden klinischen Studie
• Unkontrollierte oder aktive maligne Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (ausgenommen kutanes Basalzellkarzinom, „in-situ“-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere lokale bösartige Erkrankungen, die entfernt wurden)

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Vorgeschichte oder Symptome, einschließlich:

  • Vorherige Anthrazyklin-Exposition entsprechend mehr als 550 mg/m2 Daunorubicin
  • Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien (z. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de pointes)
  • Vorgeschichte von 2° (Mobitz II) oder 3° Herzblock (Probanden mit Herzschrittmachern sind erlaubt, wenn sie keine Vorgeschichte von klinisch relevanten Arrhythmien mit dem Herzschrittmacher haben)
  • Vorgeschichte von unkontrollierter Angina pectoris oder MI innerhalb von 6 Monaten
  • Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 3 oder 4
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder weniger als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts
  • Anamnese eines kompletten Linksschenkelblocks
  • Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA).
  • QTcF > oder gleich 450 ms, Long-QT-Syndrom (einschließlich Familienanamnese)
  • Bradykardie < 50 bpm (es sei denn, der Proband hat einen Herzschrittmacher)
  • Systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg
• Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz angemessener Behandlung)
• Aktive bekannte HBV- oder HCV-Hepatitis oder positive HIV-Serologie
• Gleichzeitige Therapie mit einem anderen Prüfpräparat oder Zytostatikum innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung. Zur Blutbildkontrolle ist nur Hydroxyharnstoff ± Dexamethason zugelassen
• Aktuelle Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke Induktoren von CYP3 A4/5 sind
• Aktuelle Verwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (P-gp) bekannt sind, wie in Anhang 14 des Protokolls erwähnt, mit Ausnahme von Arzneimitteln, die für die Behandlung des Patienten als absolut notwendig erachtet werden
• Aktuelle Anwendung oder erwartete Behandlung mit Begleitmedikamenten, die auf 5HT1R- oder 5HT2BR-Rezeptoren oder den unspezifischen Sigma-Rezeptor abzielen, wie in Anhang 15 des Protokolls erwähnt, mit Ausnahme von Medikamenten, die für die Behandlung des Patienten als absolut notwendig erachtet werden
• Bekanntes Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die Absorption von oralen Studienmedikationen erheblich beeinträchtigen kann
• Jeder gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Zustand, der die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte.
• Patient, der derzeit eine oder mehrere nicht ratsame oder verbotene Behandlungen gemäß Abschnitt 6.4.2 des Protokolls erhält.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.

• Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und die Dauer der Empfängnisverhütung nach der letzten Dosis der Arzneimittel der Studie (GO, Cytarabin und Gilteritinib) ändern.

  • Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmitteln mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für mindestens: - 7 Monate für GO, - 6 Monate für Cytarabin, - 6 Monate für Gilteritinib. Frauen dürfen während dieser Zeit keine Eizellen spenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat aufgrund einer Operation dauerhaft unfruchtbar ist (d. h. Entfernung von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) oder einer anderen vom Prüfarzt bestimmten Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupferintrauterinpessare. Hormonelle Verhütungsmethoden müssen durch eine Barrieremethode ergänzt werden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Falls gemäß lokaler Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte akzeptable Verhütungsmethoden und Informationen über die Verlässlichkeit der Abstinenz in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.
  • Für männliche Patienten: Akzeptanz, dass die meisten Studienbehandlungen spezifische zuverlässige und wirksame Verhütungsmaßnahmen erfordern, sowie Maßnahmen im Zusammenhang mit der Samenspende unten definiert Bei einer nicht schwangeren Partnerin im gebärfähigen Alter müssen Männer, die nicht operativ sterilisiert sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums führen und nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für mindestens: - 4 Monate für GO, - 6 Monate für Cytarabin, - 4 Monate für Gilteritinib.

Männer dürfen während dieser Zeit keine Samen spenden. Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlung abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden, und zwar mindestens für: - 4 Monate für GO, - 6 Monate für Cytarabin, - 4 Monate für Gilteritinib. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Falls gemäß lokaler Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte akzeptable Verhütungsmethoden und Informationen über die Verlässlichkeit der Abstinenz in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben.

• Erwachsene, die einer Rechtsschutzanordnung unterliegen oder nicht einwilligungsfähig sind
• Personen, denen durch Gerichts- oder Verwaltungsentscheidung die Freiheit entzogen wurde, Personen, die ohne ihre Zustimmung gemäß Artikel L. 3212-1 und L. 3213-1 ins Krankenhaus eingeliefert wurden und nicht den Bestimmungen von Artikel L. 1121-8 unterliegen.