Studie fáze 2 o kombinaci gemtuzumab ozogamicin (GO)-gilteritinib u dospělých s FLT3-ITD relapsem/refrakterní (R/R) AML (AGORA-1)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku 18 let a více

• Potvrzená diagnóza R/R AML pozitivní na antigen CD33 stanovená lokálně imunofenotypizací podle běžné praxe, definovaná jako:

  • AML refrakterní na 1 nebo 2 intenzivní chemoterapeutické cykly nebo léčbu hypometylačními látkami (HMA)
  • Nebo AML při prvním hematologickém relapsu nebo progresi po terapii v první linii, včetně intenzivní chemoterapie nebo hypomethylačních látek (HMA).
  • Předchozí léčba inhibitory FLT3 (jinými než gilteritinib) je povolena
  • Mohla by být zahrnuta R/R AML sekundární k předchozí chemoterapii nebo radioterapii jiného karcinomu (tAML).
• Přítomnost mutace FLT3-ITD (poměr alel ≥0,05 při posledním hodnocení)* nebo mutace FLT3 TKD
• Pacient bez kontraindikací pro gemtuzumab ozogamicin (GO), cytarabin a gilteritinib
• Stav výkonu ECOG ≤2
• AST a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) a/nebo celkový a přímý sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud se to neuvažuje kvůli leukémii
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min podle vzorce obvykle používaného zkoušejícím
• Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem
• Nárok na národní zdravotní pojištění ve Francii

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie nebo AML s fúzí genu BCR-ABL1
• Sekundární AML (sAML) definovaná anamnézou předchozího myelodysplastického syndromu (MDS) nebo myeloproliferativního syndromu (MPN) včetně chronické myelomonocytární leukémie (CMML)
• Pacient s kontraindikací podávání gemtuzumab ozogamicinu (GO), cytarabinu a gilteritinibu. Viz SPC zmíněných molekul ohledně kontraindikací, zvláštních upozornění, opatření pro použití, úprav dávkování v případě toxicity, antikoncepce a sledování pacientů a léků, které jsou zakázané nebo mají být používány s opatrností.
• Prokázané leukemické postižení centrálního nervového systému
• Předchozí alogenní HSCT během posledních 6 měsíců a/nebo anamnéza akutní GVHD stupně >1
• Předchozí léčba gemtuzumab ozogamicinem během posledních 3 měsíců před zahájením léčby v této klinické studii
• Nekontrolované nebo aktivní maligní onemocnění během předchozích 12 měsíců (s výjimkou kožního bazocelulárního karcinomu, "in-situ" karcinomu děložního čípku nebo prsu nebo jiné lokální malignity vyříznuté)

• Nekontrolovaná nebo významná kardiovaskulární anamnéza nebo příznaky včetně:

  • Předchozí expozice antracyklinu ekvivalentní více než 550 mg/m2 daunorubicinu
  • Anamnéza klinicky relevantních ventrikulárních arytmií (např. komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes)
  • Anamnéza 2° (Mobitz II) nebo 3° srdečního bloku (subjekty s kardiostimulátorem jsou povoleny, pokud nemají v anamnéze klinicky relevantní arytmie s kardiostimulátorem)
  • Anamnéza nekontrolované anginy pectoris nebo IM do 6 měsíců
  • Anamnéza srdečního selhání 3. nebo 4. třídy NYHA
  • Ejekční frakce levé komory ≤ 50 % nebo méně než ústavní dolní hranice normálu
  • Historie kompletního bloku levého raménka
  • Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA).
  • QTcF > nebo rovno 450 ms, syndrom dlouhého QT (včetně rodinné anamnézy)
  • Bradykardie < 50 tepů/min (pokud subjekt nemá kardiostimulátor)
  • Systolický TK ≥ 180 mmHg nebo diastolický TK ≥ 110 mmHg
• Nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodné léčbě)
• Aktivní známá HBV nebo HCV hepatitida nebo pozitivní sérologie HIV
• Současná léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo cytotoxickým léčivem během 28 dnů před zahájením léčby. Ke kontrole krevního obrazu je povolena pouze hydroxyurea ± dexamethason
• Současné použití nebo předpokládaný požadavek na léky, které jsou známými silnými induktory CYP3 A4/5
• Současné použití nebo předpokládaný požadavek na léky, které jsou známé jako silné inhibitory nebo induktory glykoproteinu P (P-gp), jak je uvedeno v příloze 14 protokolu, s výjimkou léků, které jsou považovány za zcela nezbytné pro péči o subjekt
• Současné užívání nebo předpokládaná léčba souběžnými léky, které cílí na receptory 5HT1R nebo 5HT2BR nebo sigma nespecifický receptor, jak je uvedeno v příloze 15 protokolu, s výjimkou léků, které jsou považovány za absolutně nezbytné pro péči o subjekt
• Známý malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který může významně zhoršit absorpci perorálních studovaných léků
• Jakýkoli souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by mohl ohrozit účast ve studii.
• Pacient v současné době podstupuje jednu nebo více nedoporučovaných nebo zakázaných léčeb popsaných v části 6.4.2 protokolu.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

• Ženy ve fertilním věku nebo partneři žen ve fertilním věku by měli během léčby používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a změnit dobu trvání antikoncepce po poslední dávce léčivých přípravků ze studie (GO, cytarabin a gilteritinib).

  • Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP): souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo užíváním antikoncepce s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po poslední dávce studijní léčby po dobu nejméně: - 7 měsíce pro GO, - 6 měsíců pro cytarabin, - 6 měsíců pro gilteritinib. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci, je trvale neplodná v důsledku chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo jiné příčiny, jak určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy. Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Hormonální antikoncepční metody je nutné doplnit bariérovou metodou. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané přijatelné metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před první dávkou.
  • Pro pacienty mužského pohlaví: souhlas s tím, že většina studovaných léčebných postupů vyžaduje specifická spolehlivá a účinná antikoncepční opatření, stejně jako opatření související s dárcovstvím spermatu Dohoda o zachování abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo užívání antikoncepce a souhlas s upuštěním od darování spermatu, jako definováno níže S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což dohromady vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po poslední dávce studijní léčby po dobu nejméně: - 4 měsíce pro GO, - 6 měsíců pro cytarabin, - 4 měsíce pro gilteritinib.

Muži se musí během stejného období zdržet darování spermatu. U těhotných partnerek musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom, aby se vyhnuli odhalení embrya během období léčby a alespoň: - 4 měsíce pro GO, - 6 měsíců pro cytarabin, - 4 měsíce pro gilteritinib. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané přijatelné metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

• Dospělí, na které se vztahuje příkaz k právní ochraně nebo kteří nemohou dát svůj souhlas
• Osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím, osoby hospitalizované bez jejich souhlasu na základě článků L. 3212-1 a L. 3213-1 a na které se nevztahují ustanovení článku L. 1121-8.