Et fase 2-studie af Gemtuzumab Ozogamicin (GO)-Gilteritinib-kombination hos voksne med FLT3-ITD-tilbagefald/Refraktær (R/R) AML (AGORA-1)

Inklusionskriterier:

• Patienter på 18 år eller derover

• Bekræftet diagnose af R/R AML positiv for CD33-antigen som bestemt lokalt ved immunfænotypning i henhold til rutinepraksis, defineret som:

  • AML modstandsdygtig over for 1 eller 2 intensive kemoterapiforløb eller behandling med hypomethylerende midler (HMA'er)
  • Eller AML i første hæmatologiske tilbagefald eller progression efter frontlinjebehandling, inklusive intensiv kemoterapi eller hypomethylerende midler (HMA'er).
  • Tidligere behandlinger med FLT3-hæmmere (andre end gilteritinib) er tilladt
  • R/R AML sekundært til en tidligere kemoterapi eller strålebehandling for en anden cancer (tAML) kunne inkluderes.
• Tilstedeværelse af en FLT3-ITD-mutation (allelforhold ≥0,05 ved sidste evaluering)* eller en FLT3 TKD-mutation
• Patient uden kontraindikation for gemtuzumab ozogamicin (GO), cytarabin og gilteritinib
• ECOG ydeevnestatus ≤2
• ASAT og ALAT ≤ 2,5 x øvre grænse for normal (ULN) og/eller total og direkte serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmi
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 ml/min i henhold til den formel, der normalt bruges af investigator
• Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for eventuelle screeningsprocedurer
• Berettiget til national sygesikring i Frankrig

Ekskluderingskriterier:

• Akut promyelocytisk leukæmi eller AML med BCR-ABL1 genfusion
• Sekundær AML (sAML) defineret ved en historie med tidligere myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferativt syndrom (MPN) inklusive kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML)
• Patient med kontraindikationer til administration af gemtuzumab ozogamicin (GO), cytarabin og gilteritinib. Se produktresuméerne for de nævnte molekyler vedrørende kontraindikationer, særlige advarsler, forsigtighedsregler ved brug, dosisændringer i tilfælde af toksicitet, prævention og overvågning af patienter og lægemidler, der er forbudt eller skal anvendes med forsigtighed.
• Påvist leukæmi i centralnervesystemet
• Tidligere allogen HSCT inden for de sidste 6 måneder og/eller historie med akut GVHD af grad >1
• Tidligere behandling med gemtuzumab ozogamicin inden for de sidste 3 måneder forud for påbegyndelse af behandlingen i dette kliniske forsøg
• Ukontrolleret eller aktiv malign sygdom inden for de foregående 12 måneder (undtagen kutant basalcellekarcinom, "in-situ" karcinom i livmoderhalsen eller brystet eller anden lokal malignitet udskåret)

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær historie eller symptomer, herunder:

  • Tidligere antracyklineksponering svarende til mere end 550 mg/m2 daunorubicin
  • Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier (f. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes)
  • Anamnese med 2° (Mobitz II) eller 3° hjerteblokering (personer med pacemakere er tilladt, hvis de ikke har haft klinisk relevante arytmier med pacemakeren)
  • Anamnese med ukontrolleret angina pectoris eller MI inden for 6 måneder
  • Anamnese med NYHA klasse 3 eller 4 hjertesvigt
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≤ 50 % eller mindre end den institutionelle nedre normalgrænse
  • Historien om komplet venstre grenblok
  • Ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt
  • QTcF > eller lig med 450 msek, langt QT-syndrom (inklusive familiehistorie)
  • Bradykardi < 50 bpm (medmindre forsøgspersonen har en pacemaker)
  • Systolisk BP ≥ 180 mmHg eller diastolisk BP ≥ 110 mmHg
• Ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller virusinfektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring trods passende behandling)
• Aktiv kendt HBV- eller HCV-hepatitis eller positiv HIV-serologi
• Samtidig behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller cytotoksisk lægemiddel inden for 28 dage før behandlingsstart. Kun hydroxyurinstof ± dexamethason er tilladt til kontrol af blodtal
• Nuværende anvendelse eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke inducere af CYP3 A4/5
• Nuværende anvendelse eller forventet behov for lægemidler, der er kendt som stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (P-gp), som nævnt i protokollens bilag 14, med undtagelse af lægemidler, der anses for absolut nødvendige for plejen af ​​forsøgspersonen
• Nuværende brug eller forventet behandling med samtidig medicin, der retter sig mod 5HT1R- eller 5HT2BR-receptorer eller sigma-uspecifikke receptorer, som nævnt i protokollens bilag 15, med undtagelse af lægemidler, der anses for absolut essentielle for plejen af ​​forsøgspersonen
• Kendt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der væsentligt kan forringe absorptionen af ​​orale undersøgelsesmedicin
• Enhver af samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen.
• Patient, der i øjeblikket modtager en eller flere uønskede eller forbudte behandlinger beskrevet i afsnit 6.4.2 i protokollen.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.

• Kvinder i den fødedygtige alder eller partnere til kvinder i den fødedygtige alder bør anvende en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og ændre præventionsvarigheden efter den sidste dosis af undersøgelsens lægemidler (GO, cytarabin og gilteritinib).

  • For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen i mindst: - 7 måneder for GO, - 6 måneder for cytarabin, - 6 måneder for gilteritinib. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen), og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering er permanent infertil på grund af operation (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. Hormonelle præventionsmetoder skal suppleres med en barrieremetode. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil lokalt anerkendte acceptable præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før første dosis.
  • For mandlige patienter: accept af, at de fleste undersøgelsesbehandlinger kræver specifikke pålidelige og effektive præventionsforanstaltninger, såvel som foranstaltninger i forbindelse med sæddonation Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling i mindst: - 4 måneder for GO, - 6 måneder for cytarabin, - 4 måneder for gilteritinib.

Mænd skal undlade at donere sæd i samme periode. Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom for at undgå at udsætte embryonet i behandlingsperioden og i mindst: - 4 måneder for GO, - 6 måneder for cytarabin, - 4 måneder for gilteritinib. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil lokalt anerkendte acceptable præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

• Voksne, der er underlagt en retsbeskyttelsesordre eller ude af stand til at give deres samtykke
• Personer, der er frataget deres frihed ved retslig eller administrativ afgørelse, personer, der er indlagt uden deres samtykke i henhold til artikel L. 3212-1 og L. 3213-1, og som ikke er omfattet af bestemmelserne i artikel L. 1121-8.