Étude d'innocuité et d'efficacité AB-218 chez des patients atteints de gliome mutant IDH1

Critère d'intégration:

Âge:

1. Le patient doit avoir ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).

   Type de patient et caractéristiques de la maladie :

2. Dans la partie 1, le patient doit avoir un gliome de grade 2 ou un gliome de grade 3 avec mutation IDH1 confirmé histologiquement.
3. Le patient participant à la cohorte de chirurgie de stade 2 de la partie 1 devrait avoir au moins une maladie stable et être éligible à la chirurgie après un traitement d'un cycle d'AB-218, tel que jugé par l'investigateur.
4. Dans la partie 2, le patient doit avoir un gliome de grade 3 de l'OMS muté IDH confirmé histologiquement.
5. Le patient dispose d'une biopsie de tumeur primaire archivée ou d'échantillons chirurgicaux, ou de biopsies de récidive de métastases pour la confirmation rétrospective de la mutation IDH, d'autres tests de mutation du gliome pour soutenir la reconfirmation de la classification OMS du gliome et des études exploratoires. Au moins 100 microns de longueur de tissu ou de bloc de tissu inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) doivent être disponibles pour l'inscription et expédiés au laboratoire désigné. S'il n'est pas disponible, le patient pourrait toujours être admissible après l'évaluation par le commanditaire sur la suffisance de l'évaluation.
6. La mutation IDH, la co-délétion 1p/19q et la délétion homozygote CDKN2A/B sont déterminées par un test validé effectué dans des laboratoires cliniques certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)/accrédités par le College of American Pathologists (CAP) ou localement équivalents. Un rapport de pathologie clinique antérieur remplissant les critères de diagnostic avant le dépistage avec des échantillons de tumeurs prélevés est acceptable pour l'inscription des sujets dans les parties 1 et 2. Si aucun rapport de ce type n'est disponible, les échantillons doivent être envoyés au laboratoire central désigné pour la détermination rétrospective des apparentés. anomalies génétiques.
7. Le patient ne doit pas avoir plus de 2 récidives ou progression de la maladie et avoir échoué au traitement standard pour que le patient n'ait pas répondu à ce traitement.
8. Le patient n'a pas reçu le traitement antérieur ciblé sur la mutation IDH1
9. Le patient doit avoir une ou des lésions mesurables selon les critères RANO ou RANO-LGG, selon le cas. La ou les lésions doivent être visibles sur deux coupes axiales ou plus et avoir des diamètres perpendiculaires d'au moins 10 × 10 mm.
10. Le patient doit avoir une espérance de vie ≥ 3 mois.
11. Le patient doit avoir un score de Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60.
12. Le patient doit présenter des symptômes neurologiques légers ou modérés conformément à l'échelle d'évaluation neurologique en neuro-oncologie (NANO).

13. Patient qui a des fonctions organiques adéquates telles que définies ci-dessous :

    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine totale : ≤ 1,5 × LSN
    • Nombre absolu de neutrophiles : ≥ 1 500/μL
    • Numération plaquettaire : ≥ 100 000/μL (ou ≥ 50 000/μL pour un traitement antérieur par témozolomide)
    • Hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL
    • Clairance de la créatinine (formule Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min Un test de laboratoire hors plage sera répété jusqu'à 2 fois avant de déclarer un échec du dépistage, et après l'expiration de la fenêtre de dépistage, les patients seront redépistés.

14. Récupération au grade 1 ou à la ligne de base de toute toxicité due à des traitements antérieurs (à l'exception de conditions telles que l'alopécie et les changements irréversibles associés à la radiothérapie).

    Exigences relatives au sexe et aux contraceptifs/barrières :

15. Les patientes qui ont des rapports hétérosexuels doivent être en âge de procréer, définies comme chirurgicalement stériles (par exemple, hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale), OU être ménopausées avec au moins 1 an d'aménorrhée, OU doivent accepter d'utiliser un méthode de contraception efficace depuis le début du dépistage jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Les méthodes de contraception hautement efficaces acceptables comprennent :

    • Contraception hormonale orale combinée œstro-progestatif associée à une inhibition constante de l'ovulation.
    • Contraception progestative à base de désogestrel associée à une inhibition constante de l'ovulation ; cela inclut les méthodes orales, injectables et implantables
    • Méthodes d'administration intravaginale et transdermique d'hormones
    • Dispositif intra-utérin (avec ou sans élution hormonale)
    • Occlusion ou ligature bilatérale des trompes (doit être documentée)
    • Partenaire vasectomisé (doit être documenté) ou abstinence sexuelle (uniquement lorsqu'il s'agit du mode de vie habituel et préféré du patient).

16. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser un préservatif lorsqu'ils sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer à partir du dépistage jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (ou être chirurgicalement stériles [par exemple, vasectomie avec documentation] ; ou rester abstinents [lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel]). Les patients de sexe masculin doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant la durée de l'étude et jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Consentement éclairé :

17. Le patient doit être prêt à fournir une CIF écrite.
18. Capacité à subir les procédures spécifiées dans le protocole, y compris les tests sanguins et les analyses d'urine.

Critère d'exclusion:

Les conditions médicales:

1. Patients ayant des antécédents ou des complications de l'une des maladies suivantes dans les 3 mois précédant la dose initiale du médicament à l'étude :

   • Infarctus du myocarde
   • Angine de poitrine sévère ou instable
   • Traitement endovasculaire coronaire ou périphérique
   • Insuffisance cardiaque
   • Trouble cérébrovasculaire, y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, saignement du système nerveux central (SNC).
2. Infection systémique active fongique, bactérienne ou autre (malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement).
3. Maladies gastro-intestinales pouvant interférer avec l'ingestion orale du médicament à l'étude ou pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude.
4. Maladie psychiatrique ou symptômes pouvant interférer avec la participation continue du patient à l'étude.

5. Les patients doivent être testés pour le SRAS-CoV-2 et ceux dont l'infection active est détectée à l'aide de tests moléculaires ou antigéniques conformément aux directives de test locales seront exclus.

   Traitement antérieur/concomitant :

6. Traitement anticancéreux antérieur, dans les délais applicables indiqués ci-dessous, avant le début du protocole de traitement :

   • Traitements médicamenteux systémiques : dans les 3 semaines
   • Chirurgie : dans les 3 semaines
   • Radiothérapie : dans les 12 semaines
   • Agents expérimentaux : dans les 5 demi-vies pour les autres agents expérimentaux

7. Les patients prenant des substrats du cytochrome CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite doivent être exclus à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments avant l'inscription. Les patients prenant des médicaments sensibles aux substrats du CYP 2C8, 2C9 ou 3A4 peuvent nécessiter un ajustement posologique à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration.

   Évaluations diagnostiques :

8. Arythmie avancée de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE v5.0, fibrillation auriculaire non contrôlée (tout grade) et intervalle QT corrigé par la formule de Fredericia (QTcF) > 470 msec.
9. Preuve de dissémination intraspinale par imagerie par résonance magnétique (IRM).
10. Résultats de test positifs pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

11. Résultats de test positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBs) et/ou l'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients qui ont été testés positifs pour les anticorps du noyau de l'hépatite B (HBc) et/ou les anticorps HBs, malgré des résultats de test négatifs pour l'antigène HBs, ne peuvent être inscrits que s'ils ont un résultat négatif sur les tests quantitatifs d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) avec anti- Le traitement du VHB est autorisé pendant la période d'étude. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription ; ceux qui sont positifs à la PCR de l'hépatite C seront exclus.

    Autres exclusions :

12. Patiente enceinte ou allaitante.
13. Hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou à tout médicament de structure chimique similaire ou à tout autre excipient présent dans la forme pharmaceutique du médicament à l'étude.