Studie bezpečnosti a účinnosti AB-218 u pacientů s mutantním gliomem IDH1

Kritéria pro zařazení:

Stáří:

1. Pacientovi musí být v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) ≥ 18 let.

   Typ pacienta a charakteristika onemocnění:

2. V části 1 musí mít pacient histologicky potvrzený gliom 2. stupně nebo gliom 3. stupně WHO s mutací IDH1.
3. Očekává se, že pacient účastnící se chirurgické kohorty fáze 2 části 1 bude mít alespoň stabilní onemocnění a bude způsobilý k chirurgickému zákroku po jednocyklové léčbě AB-218, jak usoudil zkoušející.
4. V části 2 musí mít pacient histologicky potvrzený gliom 3. stupně WHO mutovaný IDH.
5. Pacient má k dispozici archivované biopsie primárního nádoru nebo chirurgické vzorky nebo biopsie recidivy metastázy pro retrospektivní potvrzení mutace IDH, další testování mutace gliomu na podporu opětovného potvrzení klasifikace gliomu WHO a explorativní studie. Musí být k dispozici tkáň nebo tkáňový blok o délce alespoň 100 mikronů ve formalínu fixovaném v parafínu zalité (FFPE) pro registraci a odeslány do určené laboratoře. Pokud není k dispozici, pacient by mohl být způsobilý i po posouzení sponzorem na základě dostatečného posouzení.
6. Mutace IDH, kodelece 1p/19q a homozygotní delece CDKN2A/B jsou určeny validovaným testem, jak je prováděno v klinických laboratořích s certifikací Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA)/akreditovaných College of American Pathologists (CAP) nebo místně ekvivalentních klinických laboratořích. Předchozí zpráva o klinické patologii splňující diagnostická kritéria před screeningem s odebranými vzorky nádorů je přijatelná pro zařazení subjektu do části 1 i části 2. Pokud taková zpráva není k dispozici, vzorky se zašlou do určené centrální laboratoře ke zpětnému stanovení souvisejících genové abnormality.
7. Pacient nesmí mít více než 2 recidivy nebo progrese onemocnění a selhala standardní terapie, pacient na tuto terapii nereagoval.
8. Pacient nedostal předchozí terapii cílenou na mutaci IDH1
9. Pacient musí mít měřitelnou lézi podle kritérií RANO nebo RANO-LGG, podle potřeby. Léze musí být viditelné na dvou nebo více axiálních řezech a mít kolmé průměry nejméně 10 × 10 mm.
10. Pacient musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.
11. Pacient musí mít skóre Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60.
12. Pacient musí mít mírné nebo středně těžké neurologické symptomy v souladu s Neurologickým hodnocením v Neuro-Oncology Scale (NANO).

13. Pacient, který má adekvátní orgánové funkce, jak je definováno níže:

    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN)
    • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 × ULN
    • Absolutní počet neutrofilů: ≥ 1 500/μL
    • Počet krevních destiček: ≥ 100 000/μl (nebo ≥ 50 000/μl pro předchozí léčbu temozolomidem)
    • Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl
    • Clearance kreatininu (Cockcroft Gault Formula) ≥ 60 ml/min Laboratorní test mimo rozsah bude opakován až 2krát před vyhlášením selhání obrazovky a po uplynutí screeningového okna budou pacienti znovu vyšetřeni.

14. Zotavení na stupeň 1 nebo výchozí úroveň z jakékoli toxicity způsobené předchozí terapií (kromě stavů, jako je alopecie a nevratné změny spojené s radiační terapií).

    Sex a antikoncepce/bariérové ​​požadavky:

15. Pacientky, které se účastní heterosexuálního styku, musí být v neplodném věku, definovaném buď jako chirurgicky sterilní (např. hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie), NEBO musí být postmenopauzální s alespoň 1 rokem amenorey, NEBO musí souhlasit s použitím vysoce účinná metoda antikoncepce od začátku screeningu do alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

    Mezi přijatelné vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Kombinovaná estrogenová progestinová perorální hormonální antikoncepce spojená s konzistentní inhibicí ovulace.
    • antikoncepce obsahující pouze progestin na bázi desogestrelu spojená s konzistentní inhibicí ovulace; to zahrnuje orální, injekční a implantabilní způsoby
    • Intravaginální a transdermální způsoby podávání hormonů
    • Nitroděložní tělísko (s nebo bez hormonální eluce)
    • Oboustranná okluze nebo podvázání vejcovodů (musí být zdokumentováno)
    • Partner po vasektomii (nutno doložit) nebo Sexuální abstinence (pouze pokud je to obvyklý a preferovaný životní styl pacienta).

16. Pacienti mužského pohlaví by měli souhlasit s používáním kondomu, jsou-li sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku z Screeningu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku (nebo by měli být chirurgicky sterilní [např. vazektomie s dokumentací]; nebo zůstat abstinenti [když to je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem]). Muži by také měli souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu trvání studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

    Informovaný souhlas:

17. Pacient by měl být ochoten poskytnout písemnou ICF.
18. Schopnost podstoupit procedury specifikované protokolem, včetně krevních testů a analýzy moči.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky:

1. Pacienti s anamnézou nebo komplikací některého z následujících onemocnění během 3 měsíců před počáteční dávkou studovaného léku:

   • Infarkt myokardu
   • Těžká nebo nestabilní angina pectoris
   • Koronární nebo periferní endovaskulární léčba
   • Srdeční selhání
   • Cerebrovaskulární porucha včetně tranzitorní ischemické ataky, mrtvice, krvácení do centrálního nervového systému (CNS).
2. Nekontrolovaná aktivní systémová plísňová, bakteriální nebo jiná infekce (i přes vhodná antibiotika nebo jinou léčbu).
3. Gastrointestinální onemocnění, která mohou interferovat s perorálním požitím studovaného léčiva nebo mohou ovlivnit absorpci studovaného léčiva.
4. Psychiatrické onemocnění nebo symptomy, které mohou narušovat nepřetržitou účast pacienta ve studii.

5. Pacienti by měli být testováni na SARS-CoV-2 a pacienti s aktivní infekcí detekovanou pomocí molekulárních nebo antigenních testů v souladu s místními testovacími pokyny budou vyloučeni.

   Předcházející/souběžná terapie:

6. Předchozí protirakovinná léčba, v příslušných obdobích uvedených níže, před zahájením protokolární léčby:

   • Systémové lékové terapie: do 3 týdnů
   • Operace: do 3 týdnů
   • Radiační terapie: do 12 týdnů
   • Vyšetřovací látky: do 5 poločasů pro jiné vyšetřované látky

7. Pacienti užívající substráty cytochromu CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem by měli být vyloučeni, pokud nemohou být před zařazením převedeni na jiné léky. Pacienti užívající senzitivní substrátové léky CYP 2C8, 2C9 nebo 3A4 mohou vyžadovat úpravu dávkování, pokud nemohou být převedeni na jiné léky během ≥ 5 poločasů před podáním dávky.

   Diagnostická hodnocení:

8. Pokročilá arytmie stupně ≥ 2 na NCI CTCAE v5.0, nekontrolovaná fibrilace síní (jakéhokoli stupně) a korigovaný QT interval podle Fredericiina vzorce (QTcF) > 470 ms.
9. Důkaz intraspinální diseminace zobrazením magnetickou rezonancí (MRI).
10. Pozitivní výsledky testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).

11. Pozitivní výsledky testů na povrchový antigen hepatitidy B (HBs) a/nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV). Pacienti s pozitivním testem na jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBc) a/nebo protilátku proti HBs, navzdory negativním výsledkům testu na antigen HBs, mohou být zařazeni pouze v případě, že mají negativní nález na kvantitativních testech DNA viru hepatitidy B (HBV) s anti- Léčba HBV je povolena během období studie. Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR); ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.

    Další vyloučení:

12. Těhotná nebo kojící pacientka.
13. Známá přecitlivělost na studované léčivo nebo na jakékoli léčivo s podobnou chemickou strukturou nebo na jakoukoli jinou pomocnou látku přítomnou ve farmaceutické formě studovaného léčiva.