AB-218 Turvallisuus- ja tehokkuustutkimus potilailla, joilla on IDH1-mutanttigliooma

Sisällyttämiskriteerit:

Ikä:

1. Potilaan tulee olla ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.

   Potilastyyppi ja sairauden ominaisuudet:

2. Osassa 1 potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu IDH1-mutatoitu WHO:n grade 2 gliooma tai Grade 3 gliooma.
3. Osan 1 vaiheen 2 kirurgian kohorttiin osallistuvalla potilaalla odotetaan olevan vähintään stabiili sairaus ja hän on tutkijan arvioiden mukaan kelvollinen leikkaukseen yhden syklin AB-218-hoidon jälkeen.
4. Osassa 2 potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu IDH-mutatoitu WHO Grade 3 gliooma.
5. Potilaalla on saatavilla arkistoitu primaarisen kasvaimen biopsia tai kirurgiset näytteet tai biopsiat etäpesäkkeiden uusiutumisesta retrospektiivistä IDH-mutaatioiden varmistusta varten, muita glioomamutaatiotestejä, jotka tukevat gliooma WHO:n luokituksen uudelleen vahvistamista ja eksploretiivisia tutkimuksia. Vähintään 100 mikronin pituinen formaliinikiinnitetty parafiini upotettu (FFPE) kudos tai kudoslohko on oltava käytettävissä rekisteröintiä varten ja lähetettävä nimettyyn laboratorioon. Jos potilas ei ole saatavilla, potilas voi silti olla tukikelpoinen sponsorin arvioinnin jälkeen arvioinnin riittävyyden perusteella.
6. IDH-mutaatio, 1p/19q-yhteisdeleetio ja CDKN2A/B-homotsygoottinen deleetio määritetään validoidulla määrityksellä, joka on suoritettu Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioiduissa/College of American Pathologists (CAP) -akkreditoimissa tai paikallisesti vastaavissa kliinisissä laboratorioissa. Aiempi kliinisen patologian raportti, joka täyttää diagnoosikriteerit ennen seulontaa kerätyillä kasvainnäytteillä, voidaan hyväksyä koehenkilöiden ilmoittautumiseen sekä osaan 1 että osaan 2. Jos tällaista raporttia ei ole saatavilla, näytteet on lähetettävä nimettyyn keskuslaboratorioon liittyvien sairauksien jälkikäteen määrittämistä varten. geenipoikkeavuuksia.
7. Potilaalla ei saa olla enempää kuin 2 sairauden uusiutumista tai etenemistä ja he eivät ole saaneet standardihoitoa, jos potilas ei ole reagoinut tähän hoitoon.
8. Potilas ei saanut aikaisempaa IDH1-mutaatioon kohdistettua hoitoa
9. Potilaalla on oltava mitattavissa oleva leesio tai leesioita soveltuvin osin RANO- tai RANO-LGG-kriteerien mukaisesti. Vaurioiden on oltava näkyvissä kahdessa tai useammassa aksiaalisessa viipaleessa, ja niiden on oltava kohtisuorassa halkaisijaltaan vähintään 10 × 10 mm.
10. Potilaan elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta.
11. Potilaan Karnofsky Performance Status (KPS) -pistemäärän on oltava ≥ 60.
12. Potilaalla on oltava lieviä tai keskivaikeita neurologisia oireita neurologisen onkologia-asteikon (NANO) mukaisesti.

13. Potilas, jolla on riittävät elintoiminnot, kuten alla on määritelty:

    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT): ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN)
    • Kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 × ULN
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥ 1500/μL
    • Verihiutaleiden määrä: ≥ 100 000/μl (tai ≥ 50 000/μl aikaisemmalla temotsolomidihoidolla)
    • Hemoglobiini: ≥ 9,0 g/dl
    • Kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft Gault Formula) ≥ 60 ml/min Alueen ulkopuolinen laboratoriotesti toistetaan enintään 2 kertaa ennen kuin seulontaan todetaan epäonnistuminen, ja seulontaikkunan umpeutumisen jälkeen potilaat seulotaan uudelleen.

14. Toipuminen asteelle 1 tai lähtötasolle kaikista aikaisemmista hoidoista johtuvista toksisista vaikutuksista (paitsi tilat, kuten hiustenlähtö ja sädehoitoon liittyvät peruuttamattomat muutokset).

    Seksi ja ehkäisy/estevaatimukset:

15. Heteroseksuaalisessa yhdynnässä olevien naispotilaiden on oltava ei-hedelmöitysikäisiä, ja ne on määritelty joko kirurgisesti steriileiksi (esim. kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto), TAI olla postmenopausaalisilla ja vähintään vuoden amenorrealla, TAI heidän on suostuttava käyttämään erittäin voimakasta tehokas ehkäisymenetelmä seulonnan alusta vähintään 90 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

    Hyväksyttäviä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Yhdistetty estrogeeni-progestiini oraalinen hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy jatkuvaan ovulaation estoon.
    • Desogestreelipohjainen, ainoastaan ​​progestiinia käyttävä ehkäisy, joka liittyy jatkuvaan ovulaation estoon; tämä sisältää suun kautta annettavat, injektoitavat ja implantoitavat menetelmät
    • Hormonien intravaginaaliset ja transdermaaliset annostelumenetelmät
    • Kohdunsisäinen laite (hormonieluutiolla tai ilman)
    • Kahdenvälinen munanjohtimen tukos tai ligaatio (täytyy dokumentoida)
    • Vasektomoitu kumppani (täytyy dokumentoida) tai seksuaalinen pidättyvyys (vain silloin, kun se on potilaan tavanomainen ja suosima elämäntapa).

16. Miespotilaiden tulee suostua käyttämään kondomia ollessaan seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa seulonnasta vähintään 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta (tai oltava kirurgisesti steriili [esim. vasektomia dokumentaatioineen]); tai pysyä pidättyväisenä [kun tämä on suositellun ja tavanomaisen elämäntavan mukaista]). Miespotilaiden tulee myös suostua olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

    Tietoinen suostumus:

17. Potilaan tulee olla valmis antamaan kirjallinen ICF.
18. Kyky suorittaa protokollassa määritellyt toimenpiteet, mukaan lukien verikokeet ja virtsaanalyysi.

Poissulkemiskriteerit:

Lääketieteelliset olosuhteet:

1. Potilaat, joilla on ollut jokin seuraavista sairauksista tai komplikaatioita 3 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloitusannosta:

   • Sydäninfarkti
   • Vaikea tai epästabiili angina pectoris
   • Sepelvaltimon tai perifeerinen endovaskulaarinen hoito
   • Sydämen vajaatoiminta
   • Aivoverenkiertohäiriö, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohalvaus, keskushermoston (CNS) verenvuoto.
2. Hallitsematon aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri- tai muu infektio (sopivista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta).
3. Ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeen suun kautta ottamista tai vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen.
4. Psykiatrinen sairaus tai oireet, jotka voivat häiritä potilaan jatkuvaa osallistumista tutkimukseen.

5. Potilaat tulee testata SARS-CoV-2:n varalta, ja ne, joilla on aktiivinen infektio, joka on havaittu joko molekyyli- tai antigeenitesteillä paikallisten testausohjeiden mukaisesti, suljetaan pois.

   Aikaisempi/sananaikainen hoito:

6. Aiempi syövänvastainen hoito alla esitettyjen soveltuvien ajanjaksojen aikana ennen protokollahoidon aloittamista:

   • Systeemiset lääkehoidot: 3 viikon sisällä
   • Leikkaus: 3 viikon sisällä
   • Sädehoito: 12 viikon sisällä
   • Tutkittavat aineet: 5 puoliintumisajan sisällä muille tutkimusaineille

7. Potilaat, jotka käyttävät sytokromi CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, tulee sulkea pois, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ennen osallistumista. Potilaat, jotka käyttävät herkkiä CYP 2C8-, 2C9- tai 3A4-substraattilääkkeitä, saattavat joutua muuttamaan annostusta, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ≥ 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua.

   Diagnostiset arvioinnit:

8. Pitkälle edennyt rytmihäiriö asteen ≥ 2 per NCI CTCAE v5.0, hallitsematon eteisvärinä (kaikki asteet) ja Frederician kaavan mukaan korjattu QT-aika (QTcF) > 470 ms.
9. Todisteet intraspinaalisesta leviämisestä magneettikuvauksella (MRI).
10. Positiiviset testitulokset ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle.

11. Positiiviset testitulokset hepatiitti B -pinnan (HBs) antigeenille ja/tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle. Potilaat, jotka ovat osoittaneet positiivisen hepatiitti B core (HBc) -vasta-aineen ja/tai HBs-vasta-aineen HBs-antigeenin negatiivisista testituloksista huolimatta, voidaan ottaa mukaan vain, jos heillä on negatiivinen tulos kvantitatiivisissa hepatiitti B -viruksen (HBV)-DNA-määrityksissä, joissa on anti- HBV-hoito on sallittu tutkimusjakson aikana. Potilaiden, jotka ovat hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, on saatava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen rekisteröintiä; ne, jotka ovat hepatiitti C PCR -positiivisia, suljetaan pois.

    Muut poikkeukset:

12. Raskaana oleva tai imettävä naispotilas.
13. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai mille tahansa lääkkeelle, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, tai jollekin muulle tutkimuslääkkeen farmaseuttisessa muodossa olevalle apuaineelle.