AB-218 Badanie bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z glejakiem z mutacją IDH1

Kryteria przyjęcia:

Wiek:

1. Pacjent musi mieć ukończone ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).

   Typ pacjenta i charakterystyka choroby:

2. W części 1 pacjent musi mieć potwierdzonego histologicznie glejaka stopnia 2 lub stopnia 3 według WHO z mutacją IDH1.
3. Oczekuje się, że pacjent uczestniczący w kohorcie chirurgicznej części 1 etapu 2 będzie miał co najmniej stabilną chorobę i kwalifikuje się do operacji po jednym cyklu leczenia AB-218, zgodnie z oceną badacza.
4. W części 2 pacjent musi mieć potwierdzonego histologicznie glejaka stopnia 3. z mutacją IDH według WHO.
5. Pacjent ma dostęp do zarchiwizowanych biopsji guza pierwotnego lub próbek chirurgicznych lub biopsji nawrotu przerzutów do retrospektywnego potwierdzenia mutacji IDH, innych testów mutacji glejaka w celu potwierdzenia klasyfikacji WHO glejaka i badań eksploracyjnych. Dostępna jest do rejestracji i wysłana do wyznaczonego laboratorium tkanka lub blok tkankowy o długości co najmniej 100 mikronów utrwalony w formalinie zatopiony w parafinie (FFPE). Jeśli nie jest dostępny, pacjent może nadal kwalifikować się po ocenie przeprowadzonej przez Sponsora pod warunkiem, że ocena jest wystarczająca.
6. Mutacja IDH, współdelecja 1p/19q i homozygotyczna delecja CDKN2A/B są określane za pomocą zwalidowanego testu przeprowadzanego w laboratoriach klinicznych z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA)/akredytowanymi przez College of American Pathologists (CAP) lub lokalnie równoważnymi laboratoriami klinicznymi. Wcześniejszy raport z patologii klinicznej spełniający kryteria rozpoznania przed badaniem przesiewowym z pobranymi próbkami guza jest dopuszczalny do włączenia uczestników zarówno do Części 1, jak i Części 2. Jeśli taki raport nie jest dostępny, próbki należy przesłać do wyznaczonego laboratorium centralnego w celu retrospektywnego określenia powiązanych nieprawidłowości genów.
7. Pacjent musi mieć nie więcej niż 2 nawroty lub progresję choroby i nie odnieść sukcesu w standardowej terapii, jeśli pacjent nie odpowiedział na tę terapię.
8. Pacjent nie otrzymał wcześniejszej terapii ukierunkowanej na mutację IDH1
9. Pacjent musi mieć mierzalne zmiany zgodnie z kryteriami RANO lub RANO-LGG, stosownie do przypadku. Zmiana (zmiany) musi być widoczna na dwóch lub więcej przekrojach osiowych i mieć prostopadłe średnice co najmniej 10 × 10 mm.
10. Oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić ≥ 3 miesiące.
11. Pacjent musi mieć wynik w skali Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60.
12. Pacjent musi mieć łagodne lub umiarkowane objawy neurologiczne zgodnie z Oceną Neurologiczną w Skali Neuro-Onkologicznej (NANO).

13. Pacjent, który ma odpowiednie funkcje narządów, jak zdefiniowano poniżej:

    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN)
    • Bilirubina całkowita: ≤ 1,5 × GGN
    • Bezwzględna liczba neutrofilów: ≥ 1500/μl
    • Liczba płytek krwi: ≥ 100 000/μl (lub ≥ 50 000/μl w przypadku wcześniejszego leczenia temozolomidem)
    • Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dl
    • Klirens kreatyniny (formuła Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min Badanie laboratoryjne poza zakresem zostanie powtórzone do 2 razy przed stwierdzeniem niepowodzenia badania przesiewowego, a po wygaśnięciu okienka przesiewowego pacjenci zostaną ponownie przebadani.

14. Powrót do stopnia 1. lub stanu wyjściowego po wszelkich toksycznościach spowodowanych wcześniejszymi terapiami (z wyjątkiem stanów takich jak łysienie i nieodwracalne zmiany związane z radioterapią).

    Wymagania dotyczące seksu i środków antykoncepcyjnych/barier:

15. Pacjentki, które podejmują stosunek heteroseksualny, muszą być zdolne do zajścia w ciążę, zdefiniowane jako jałowe chirurgicznie (np. histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników), LUB być po menopauzie z co najmniej rocznym brakiem miesiączki, LUB muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skuteczną metodą antykoncepcji od początku badania przesiewowego do co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Do dopuszczalnych wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Doustna antykoncepcja hormonalna złożona estrogenowo-progestagenowa związana z konsekwentnym hamowaniem owulacji.
    • Antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen na bazie dezogestrelu, związana z konsekwentnym hamowaniem owulacji; obejmuje to metody doustne, wstrzykiwane i wszczepialne
    • Dopochwowe i przezskórne metody dostarczania hormonów
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (z elucją hormonalną lub bez)
    • Obustronna niedrożność lub podwiązanie jajowodów (musi być udokumentowane)
    • Partner po wazektomii (musi być udokumentowany) lub Abstynencja seksualna (tylko wtedy, gdy jest to zwykły i preferowany styl życia pacjenta).

16. Pacjenci płci męskiej powinni wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy, gdy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym od badania przesiewowego do co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lub zachować bezpłodność chirurgiczną [np. jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia]). Mężczyźni powinni również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez czas trwania badania i co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Świadoma zgoda:

17. Pacjent powinien być chętny do dostarczenia pisemnego ICF.
18. Możliwość poddania się procedurom określonym w protokole, w tym badaniom krwi i analizie moczu.

Kryteria wyłączenia:

Warunki medyczne:

1. Pacjenci z historią lub powikłaniem którejkolwiek z następujących chorób w ciągu 3 miesięcy przed podaniem dawki początkowej badanego leku:

   • Zawał mięśnia sercowego
   • Ciężka lub niestabilna dusznica bolesna
   • Leczenie wewnątrznaczyniowe wieńcowe lub obwodowe
   • Niewydolność serca
   • Zaburzenia naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny, udar, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
2. Niekontrolowana, aktywna ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub inna (pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia).
3. Choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać doustne przyjmowanie badanego leku lub mogą wpływać na wchłanianie badanego leku.
4. Choroba psychiczna lub objawy, które mogą zakłócać ciągły udział pacjenta w badaniu.

5. Pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem SARS-CoV-2, a osoby z aktywną infekcją wykrytą za pomocą testów molekularnych lub antygenowych zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi badań zostaną wykluczone.

   Wcześniejsza/jednoczesna terapia:

6. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, w obowiązujących okresach przedstawionych poniżej, przed rozpoczęciem leczenia protokołem:

   • Ogólnoustrojowe terapie lekowe: w ciągu 3 tygodni
   • Operacja: w ciągu 3 tygodni
   • Radioterapia: w ciągu 12 tygodni
   • Agenci śledczy: w ciągu 5 okresów półtrwania dla innych agentów śledczych

7. Pacjenci przyjmujący substraty cytochromu CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym powinni zostać wykluczeni, chyba że przed włączeniem można ich zmienić na inne leki. Pacjenci przyjmujący leki wrażliwe na substraty CYP 2C8, 2C9 lub 3A4 mogą wymagać dostosowania dawkowania, chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu ≥ 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki.

   Oceny diagnostyczne:

8. Zaawansowana arytmia stopnia ≥ 2 według NCI CTCAE v5.0, niekontrolowane migotanie przedsionków (dowolnego stopnia) i skorygowany odstęp QT według wzoru Fredericii (QTcF) > 470 ms.
9. Dowody na rozsiewanie wewnątrzrdzeniowe za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI).
10. Pozytywne wyniki testu na przeciwciała ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).

11. Pozytywne wyniki testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs) i/lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, u których uzyskano pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBc) i/lub przeciwciał przeciwko HBs, pomimo negatywnego wyniku testu na obecność antygenu HBs, mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy wynik testu ilościowego DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest ujemny Leczenie HBV jest dozwolone w okresie studiów. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą musieli mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; osoby z pozytywnym wynikiem testu PCR na zapalenie wątroby typu C zostaną wykluczone.

    Inne wykluczenia:

12. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią.
13. Znana nadwrażliwość na badany lek lub na jakikolwiek lek o podobnej budowie chemicznej lub na jakąkolwiek inną substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej badanego leku.