AB-218 biztonsági és hatásossági vizsgálat IDH1 mutáns gliomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Kor:

1. A betegnek legalább 18 évesnek kell lennie a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásakor.

   A beteg típusa és a betegség jellemzői:

2. Az 1. részben a páciensnek szövettanilag igazolt IDH1-mutációval rendelkező WHO 2-es vagy 3-as fokozatú gliomával kell rendelkeznie.
3. Az 1. rész 2. szakaszának sebészeti kohorszában részt vevő páciensnek legalább stabil betegséggel kell rendelkeznie, és az AB-218 egyciklusos kezelését követően alkalmas a műtétre, a vizsgáló megítélése szerint.
4. A 2. részben a páciensnek szövettanilag igazolt IDH-mutációval rendelkező WHO 3. fokozatú gliomával kell rendelkeznie.
5. A beteg rendelkezésére állnak archivált primer tumor biopszia vagy sebészeti minták, vagy metasztázis kiújulásának biopsziája retrospektív IDH mutáció megerősítéséhez, egyéb glióma mutációs tesztek a Glioma WHO besorolásának megerősítéséhez és feltáró vizsgálatokhoz. Legalább 100 mikron hosszúságú, formalin fixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövetnek vagy szövetblokknak kell rendelkezésre állnia a felvételhez, és el kell szállítani a kijelölt laboratóriumba. Ha nem áll rendelkezésre, a páciens a Támogató által végzett értékelést követően is jogosult lehet az értékelés megfelelősége esetén.
6. Az IDH mutációt, az 1p/19q ko-deléciót és a CDKN2A/B homozigóta deléciót a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított/College of American Pathologists (CAP) által akkreditált vagy helyileg egyenértékű klinikai laboratóriumokban végzett validált vizsgálattal határozzák meg. A gyűjtött tumormintákkal végzett szűrés előtti diagnosztikai kritériumoknak megfelelő előzetes klinikai patológiai jelentés elfogadható az alanyok felvételére az 1. és a 2. részbe egyaránt. Ha ilyen jelentés nem áll rendelkezésre, a mintákat el kell küldeni a kijelölt központi laborba a kapcsolódó betegségek visszamenőleges meghatározására. gén rendellenességek.
7. A betegnek legfeljebb 2 betegsége kiújulhat vagy progressziója lehet, és nem részesülhetett a standard terápiában, ha a beteg nem reagált erre a terápiára.
8. A beteg nem részesült az IDH1 mutációt célzó előzetes kezelésben
9. A páciensnek a RANO vagy a RANO-LGG kritériumoknak megfelelően mérhető elváltozásokkal kell rendelkeznie. A sérülés(ek)nek két vagy több tengelyirányú szeleten láthatónak kell lenniük, és legalább 10 × 10 mm-es merőleges átmérővel kell rendelkezniük.
10. A páciens várható élettartamának legalább 3 hónapnak kell lennie.
11. A betegnek 60-nál nagyobb Karnofsky-teljesítmény-státusz (KPS) pontszámmal kell rendelkeznie.
12. A betegnek enyhe vagy közepesen súlyos neurológiai tüneteivel kell rendelkezniük a Neurológiai Onkológiai Skála (NANO) szerint.

13. Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervfunkciókkal rendelkező beteg:

    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT): ≤ 2,5 × normál felső határ (ULN)
    • Összes bilirubin: ≤ 1,5 × ULN
    • Abszolút neutrofilszám: ≥ 1500/μL
    • Thrombocytaszám: ≥ 100 000/μL (vagy ≥ 50 000/μl korábbi temozolomid kezelés esetén)
    • Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl
    • Kreatinin-clearance (Cockcroft Gault Formula) ≥ 60 ml/perc A tartományon kívüli laboratóriumi vizsgálatot legfeljebb 2 alkalommal meg kell ismételni, mielőtt a szűrés meghibásodását kijelentik, és a szűrési időszak lejárta után a betegeket újra átvizsgálják.

14. Az 1. fokozatú vagy a kiindulási állapot felépülése a korábbi terápiák miatti toxicitásokból (kivéve az olyan állapotokat, mint az alopecia és a sugárterápiával kapcsolatos visszafordíthatatlan változások).

    Szex és fogamzásgátlás/korlátozási követelmények:

15. A heteroszexuális érintkezést folytató nőbetegeknek nem fogamzóképes korúnak kell lenniük, vagy műtétileg sterilnek kell lenniük (pl. méheltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy bilaterális peteeltávolítás), VAGY posztmenopauzásnak kell lennie, legalább 1 éves amenorrhoeával, VAGY bele kell egyezniük, hogy erősen fogamzóképesek. hatékony fogamzásgátlási módszer a szűrés kezdetétől a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 90 napig.

    Az elfogadható, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Kombinált ösztrogén progesztin orális hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció következetes gátlásával jár.
    • Csak dezogesztrel alapú progesztin fogamzásgátlás, amely az ovuláció következetes gátlásával jár; ide tartoznak az orális, injekciós és beültethető módszerek
    • Intravaginális és transzdermális hormonbeviteli módszerek
    • Méhen belüli eszköz (hormonelúcióval vagy anélkül)
    • Kétoldali petevezeték elzáródás vagy lekötés (dokumentálni kell)
    • Vazektomizált partner (dokumentálni kell) vagy szexuális absztinencia (csak akkor, ha ez a beteg szokásos és preferált életmódja).

16. A férfi betegeknek bele kell állapodniuk abba, hogy óvszert használnak, amikor szexuálisan aktívak egy fogamzóképes nő partnerrel a szűréstől a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után legalább 90 napig (vagy műtétileg sterilnek kell lenniük [pl. vazektómia dokumentációval]; vagy absztinensnek kell maradnia [amikor ez összhangban van a preferált és megszokott életmóddal]). A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba is, hogy a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 90 napig nem adnak spermát.

    Tájékozott hozzájárulás:

17. A páciensnek hajlandónak kell lennie írásos ICF-re.
18. Képesség a protokollban meghatározott eljárásoknak alávetni, beleértve a vérvizsgálatokat és a vizeletvizsgálatot.

Kizárási kritériumok:

Egészségi állapot:

1. Azok a betegek, akiknek anamnézisében vagy szövődményeiben a következő betegségek bármelyike ​​szerepel a vizsgált gyógyszer kezdeti adagját megelőző 3 hónapon belül:

   • Miokardiális infarktus
   • Súlyos vagy instabil angina pectoris
   • Koszorúér vagy perifériás endovaszkuláris kezelés
   • Szív elégtelenség
   • Cerebrovaszkuláris rendellenesség, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot, stroke-ot, központi idegrendszeri (CNS) vérzést.
2. Nem kontrollált aktív szisztémás gombás, bakteriális vagy egyéb fertőzés (a megfelelő antibiotikumok vagy egyéb kezelés ellenére).
3. Emésztőrendszeri betegségek, amelyek megzavarhatják a vizsgált gyógyszer orális lenyelését, vagy befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
4. Pszichiátriai betegség vagy olyan tünetek, amelyek akadályozhatják a beteg folyamatos részvételét a vizsgálatban.

5. A betegeket SARS-CoV-2-re kell tesztelni, és a helyi vizsgálati irányelveknek megfelelően molekuláris vagy antigénteszttel kimutatott aktív fertőzést ki kell zárni.

   Előzetes/egyidejű terápia:

6. Előzetes rákellenes terápia, az alább látható időszakokon belül, a protokoll kezelés megkezdése előtt:

   • Szisztémás gyógyszeres kezelések: 3 héten belül
   • Műtét: 3 héten belül
   • Sugárterápia: 12 héten belül
   • Vizsgálati szerek: 5 felezési időn belül más vizsgálati szereknél

7. Azokat a betegeket, akik szűk terápiás ablakkal rendelkező citokróm CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 szubsztrátokat szednek, ki kell zárni, kivéve, ha a beiratkozás előtt átállíthatók más gyógyszerre. Az érzékeny CYP 2C8, 2C9 vagy 3A4 szubsztrát gyógyszereket szedő betegeknél szükség lehet az adagolás módosítására, kivéve, ha az adagolást megelőző 5 felezési időn belül átvihetők más gyógyszerekre.

   Diagnosztikai értékelések:

8. Előrehaladott ≥ 2-es fokozatú aritmia az NCI CTCAE v5.0 szerint, kontrollálatlan pitvarfibrilláció (bármilyen fokozatú) és a Fredericia-képlet szerint korrigált QT-intervallum (QTcF) > 470 msec.
9. Az intraspinalis disszemináció bizonyítéka mágneses rezonancia képalkotással (MRI).
10. Pozitív teszteredmények a humán immundeficiencia vírus (HIV) antitestére.

11. Pozitív teszteredmények a hepatitis B felszíni (HBs) antigénre és/vagy a hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra. Azok a betegek, akiknek a tesztje pozitív volt a hepatitis B core (HBc) antitestre és/vagy a HBs antitestre, annak ellenére, hogy a HBs antigénre negatív teszteredményt kapott, csak akkor vehetők fel, ha a hepatitis B vírus (HBV)-DNS kvantitatív antitesttel végzett vizsgálata negatív eredményt mutat. A HBV-kezelés a vizsgálati időszak alatt megengedett. Azoknál a betegeknél, akik hepatitis C antitest-pozitívak, negatív polimeráz láncreakciót (PCR) kell elérniük a felvétel előtt; a hepatitis C PCR pozitívak kizárásra kerülnek.

    Egyéb kizárások:

12. Terhes vagy szoptató nőbeteg.
13. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerrel vagy bármely hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerrel vagy a vizsgált gyógyszer gyógyszerformájában jelen lévő bármely más segédanyaggal szemben.