Une étude contrôlée par placebo pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du clenbutérol chez les patients atteints d'atrophie musculaire spinale et bulbaire (SBMA) (BetaSBMA)

Il n’existe aucun remède pour arrêter ou retarder la progression de la SBMA. On estime qu'environ 1 000 personnes sont touchées par la SBMA en Italie à un moment donné (prévalence : 1,5/100 000) avec une incidence annuelle de 0,19/100 000 hommes. Ici, nous allons tester le potentiel de la stimulation musculaire par les bêta2-agonistes comme voie thérapeutique pour le SBMA. Nous avons fourni des preuves précliniques selon lesquelles la stimulation des β-agonistes pourrait constituer une stratégie thérapeutique pour le SBMA. De plus, nous avons montré que les bêta2-agonistes sont efficaces pour améliorer la fonction motrice sans événements indésirables pertinents dans une petite cohorte de patients SBMA. Pour établir l'innocuité et l'efficacité du clenbutérol en tant que remède contre la SBMA, nous menons un essai multicentrique de phase II, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, à dose unique, contrôlé par placebo. En effet, sur la base de nos données préliminaires, certaines préoccupations restent à aborder :

1. Selon les données de notre étude pilote, l'effet du clenbutérol sur la fonction motrice a montré une sorte de « phénomène de plafond » avec stabilisation de la distance de marche après 3 mois de traitement. Cela pourrait être le résultat de la désensibilisation bien connue des récepteurs bêta-adrénergiques après une activation continue des récepteurs bêta-adrénergiques. Il est généralement reconnu que pour minimiser la désensibilisation des récepteurs, il faut un schéma posologique qui comprend des périodes d'administration du médicament avec des « congés médicamenteux ».
2. Dans l’étude pilote, nous avons principalement surveillé la progression de la maladie sur la base du 6MWT, car il était considéré comme la mesure de résultat la plus sensible au moment de l’étude. Un problème pertinent dans les essais cliniques SBMA est le manque de mesures sensibles pour détecter les changements cliniques dans une maladie à progression relativement lente comme la SBMA. Cela entrave la faisabilité des essais cliniques en SBMA. Nous mettons donc en œuvre un réseau national et international de centres de référence SBMA dans le but, entre autres, de tester la faisabilité et la réactivité des nouvelles mesures de résultats. Récemment, un groupe de travail d'experts a construit la première échelle spécifique pour le SBMA (SBMAFRS) en adaptant l'ALSFRS-R (Hashizume et al, 2015). L'outil d'évaluation de la myopathie chez l'adulte (AMAT), une batterie basée sur les performances, a également été validé pour évaluer la fonction et l'endurance chez les adultes atteints de SBMA (Harris-Love Mo et al., 2014). Nous avons également proposé et validé l'échelle dite « 6K », qui est la première échelle dédiée à l'évaluation de la fonction bulbaire en SBMA. Il est constitué de 6 sous-scores et d'un score total (score MAX = 61). Nous avons montré une forte corrélation entre le score total 6K et le score total et les sous-scores SBMAFRS, le score AMAT et les valeurs 6MWT (Giorgia et al, 2019). La mesure de l'atrophie musculaire et de sa substitution graisseuse au moyen des séquences IRM de Dixon de la cuisse et de la jambe peut constituer une nouvelle mesure sensible au changement de la progression de la maladie déjà démontrée dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) et d'autres maladies neuromusculaires. (Morrow et al, 2016). Enfin, d'autres (Hashizume, 2012) et nous (Lombardi et al, 2020) avons découvert que la créatinine plasmatique, un marqueur de la masse et de la fonction musculaire, présentait un changement significatif sur une période d'un an dans la SBMA ;
3. Bien que le clenbutérol ait été généralement bien toléré, dans notre précédente étude pilote, nous avons détecté une augmentation des valeurs de CK, dont la signification est incertaine. La surveillance de la masse et de la composition musculaires au moyen des séquences IRM Dixon de la cuisse peut détecter des lésions musculaires potentielles liées au médicament ;
4. Les essais cliniques sans bras témoin/placebo ne parviennent pas à établir les véritables effets de toute intervention, qui est par ailleurs fiable avec un protocole en double aveugle contrôlé par placebo.