En placebokontrollerad studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Clenbuterol hos patienter med spinal och bulbar muskelatrofi (SBMA) (BetaSBMA)

Det finns inget botemedel för att stoppa eller fördröja SBMA-progression. Det uppskattas att ~1000 individer drabbas av SBMA i Italien vid varje given tidpunkt (prevalens: 1,5/100000) med en årlig incidens på 0,19/100000 män. Här kommer vi att testa potentialen för beta2-agoniststimulering på muskler som en terapeutisk väg för SBMA. Vi har tillhandahållit prekliniska bevis för att β-agoniststimulering kan vara en terapeutisk strategi för SBMA. Dessutom har vi visat att beta2-agonister är effektiva för att förbättra motorisk funktion utan relevanta biverkningar i en liten kohort av SBMA-patienter. För att fastställa säkerhet och effekt av clenbuterol som ett botemedel mot SBMA, genomför vi en multicenter, fas II, randomiserad, dubbelblind, parallell-grupp, enkeldos, placebokontrollerad studie. Baserat på våra preliminära uppgifter återstår vissa problem att lösa:

1. Enligt våra pilotstudiedata visade clenbuterols effekt på motorisk funktion ett slags "takfenomen" med gångavståndsstabilisering efter 3 månaders behandling. Detta kan vara resultatet av den välkända beta-adrenoreceptordesensibiliseringen efter kontinuerlig aktivering av beta-adrenoreceptorer. Det är allmänt erkänt att minimering av receptordesensibilisering kräver ett doseringsschema som inkluderar perioder av läkemedelsadministrering med "läkemedelssemester".
2. I pilotstudien övervakade vi huvudsakligen sjukdomsprogression baserat på 6MWT, eftersom det ansågs vara det mest känsliga utfallsmåttet vid tidpunkten för studien. En relevant fråga i SBMA kliniska prövningar är bristen på känsliga åtgärder för att upptäcka kliniska förändringar i en relativt långsam progressiv sjukdom som SBMA. Detta hämmar genomförbarheten av kliniska prövningar i SBMA. Vi implementerar därför ett nationellt och internationellt nätverk av SBMA-remisscenter med syftet att bland annat testa genomförbarheten och lyhördheten hos de nya utfallsmåtten. Nyligen har en expertarbetsgrupp konstruerat den första specifika skalan för SBMA (SBMAFRS) genom att anpassa ALSFRS-R (Hashizume et al, 2015). Utvärderingsverktyget för myopati för vuxna (AMAT), ett prestationsbaserat batteri, har också validerats för att bedöma funktion och uthållighet hos vuxna med SBMA (Harris-Love Mo et al., 2014). Vi har också föreslagit och validerat den så kallade "6K-skalan", som är den första skalan som är tillägnad utvärdering av bulbarfunktion i SBMA. Det görs av 6 delpoäng och en totalpoäng (MAX-poäng = 61). Vi visade stark korrelation mellan 6K totalpoäng och SBMAFRS totalpoäng och delpoäng, AMAT-poäng och 6MWT-värden (Giorgia et al, 2019). Måttet på muskelatrofi och dess fettsubstitution med hjälp av MRI-Dixon-sekvenserna av lår och ben kan vara ett nytt mått på sjukdomsprogression som är känsligt för förändring som redan har visats vid Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT) och andra neuromuskulära sjukdomar (Morrow et al, 2016). Slutligen har andra (Hashizume, 2012) och vi (Lombardi et al, 2020) funnit att plasmakreatinin, en markör för muskelmassa och funktion, visade signifikant förändring under en ettårsperiod i SBMA;
3. Även om clenbuterol i allmänhet tolererades väl, upptäckte vi i vår tidigare pilotstudie en ökning av CK-värden, vars betydelse är osäker. Övervakning av muskelmassa och sammansättning med hjälp av MRI Dixon-sekvenser av lår kan upptäcka potentiella läkemedelsrelaterade muskelskador;
4. Kliniska prövningar utan kontroll-/placeboarm är bristfälliga när det gäller att fastställa de verkliga effekterna av någon intervention, som annars är tillförlitlig med ett dubbelblindt placebokontrollerat protokoll.