Plasebokontrolloitu tutkimus klenbuterolin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on selkäydin- ja bulbaarilihasatrofia (SBMA) (BetaSBMA)

Ei ole parannuskeinoa pysäyttää tai viivyttää SBMA:n etenemistä. On arvioitu, että Italiassa SBMA vaikuttaa ~ 1000 yksilöön kulloinkin (esiintyvyys: 1,5/100000), ja vuosittainen ilmaantuvuus on 0,19/100000 miestä. Täällä aiomme testata beeta2-agonististimulaation potentiaalia lihaksissa SBMA:n terapeuttisena keinona. Olemme toimittaneet esikliinisiä todisteita siitä, että β-agonististimulaatio voi olla SBMA:n terapeuttinen strategia. Lisäksi olemme osoittaneet, että beeta2-agonistit parantavat tehokkaasti motorista toimintaa ilman merkittäviä haittavaikutuksia pienessä SBMA-potilaiden ryhmässä. Varmistaaksemme klenbuterolin turvallisuuden ja tehon SBMA:n parannuskeinona suoritamme monikeskustutkimuksen, vaiheen II, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, rinnakkaisryhmän kerta-annoksen lumekontrolloidun tutkimuksen. Itse asiassa alustavien tietojemme perusteella on vielä ratkaistava joitakin huolenaiheita:

1. Pilottitutkimustietojemme mukaan klenbuterolin vaikutus motorisiin toimintoihin osoitti eräänlaista "kattoilmiötä" kävelyetäisyyden stabiloituessa 3 kuukauden hoidon jälkeen. Tämä saattaa johtua tunnetusta beeta-adrenoreseptoreiden herkkyyden vähentämisestä jatkuvan beeta-adrenoreseptoreiden aktivoinnin jälkeen. Yleisesti tunnustetaan, että reseptorin herkkyyden vähentäminen vaatii annostusaikataulua, joka sisältää lääkkeen antojaksot "lääkelomien kanssa".
2. Pilottitutkimuksessa seurasimme pääasiassa taudin etenemistä 6MWT:n perusteella, koska sitä pidettiin tutkimuksen aikana herkimpänä tulosmittarina. Olennainen ongelma SBMA-kliinisissä tutkimuksissa on herkkien toimenpiteiden puute kliinisten muutosten havaitsemiseksi suhteellisen hitaasti etenevässä sairaudessa, kuten SBMA. Tämä haittaa kliinisten tutkimusten toteutettavuutta SBMA:ssa. Siksi otamme käyttöön kansallisen ja kansainvälisen SBMA-lähetyskeskusten verkoston, jonka tavoitteena on muun muassa testata uusien tulosmittausten toteutettavuutta ja reagointikykyä. Äskettäin asiantuntijatyöryhmä on rakentanut ensimmäisen erityisen asteikon SBMA:lle (SBMAFRS) mukauttamalla ALSFRS-R:ää (Hashizume et al, 2015). Aikuisten myopatian arviointityökalu (AMAT), suorituskykyyn perustuva akku, on myös validoitu toiminnan ja kestävyyden arvioimiseen aikuisilla, joilla on SBMA (Harris-Love Mo et al., 2014). Olemme myös ehdottaneet ja validoineet niin sanottua "6K-asteikkoa", joka on ensimmäinen asteikko, joka on omistettu bulbar-toimintojen arvioinnille SBMA:ssa. Se tehdään 6 osapisteestä ja kokonaispistemäärästä (MAX pistemäärä = 61). Osoitimme vahvan korrelaation 6K-kokonaispisteiden ja SBMAFRS-kokonaispisteiden ja osapisteiden, AMAT-pisteiden ja 6MWT-arvojen välillä (Giorgia et al, 2019). Lihasatrofian ja sen rasvakorvauksen mittaaminen reiden ja jalkojen MRI Dixon -sekvensseillä voi olla uusi herkkä muutokselle mitta sairauden etenemisestä, joka on jo osoitettu Charcot-Marie-Toothin taudissa (CMT) ja muissa hermo-lihassairauksissa. (Morrow et al, 2016). Lopuksi toiset (Hashizume, 2012) ja me (Lombardi et al, 2020) ovat havainneet, että plasman kreatiniini, lihasmassan ja toiminnan markkeri, osoitti merkittävää muutosta yhden vuoden aikana SBMA:ssa;
3. Vaikka klenbuteroli oli yleensä hyvin siedetty, aiemmassa pilottitutkimuksessamme havaitsimme CK-arvojen nousun, jonka merkitys on epävarma. Lihasmassan ja -koostumuksen seuranta reiden MRI-dixon-sekvenssien avulla voi havaita mahdollisia lääkkeisiin liittyviä lihasvaurioita;
4. Kliiniset tutkimukset ilman kontrolli-/plaseboryhmää eivät pysty osoittamaan minkään intervention todellisia vaikutuksia, mikä on muuten luotettava kaksoissokkoutetulla lumelääkekontrolloidulla protokollalla.