En placebokontrollert studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Clenbuterol hos pasienter med spinal og bulbar muskelatrofi (SBMA) (BetaSBMA)

Det finnes ingen kur for å stoppe eller forsinke SBMA-progresjon. Det er anslått at ~1000 individer er rammet av SBMA i Italia til enhver tid (prevalens: 1,5/100000) med en årlig forekomst på 0,19/100000 menn. Her skal vi teste potensialet for beta2-agoniststimulering på muskler som en terapeutisk vei for SBMA. Vi har gitt pre-kliniske bevis på at β-agoniststimulering kan være en terapeutisk strategi for SBMA. Dessuten har vi vist at beta2-agonister er effektive for å forbedre motorisk funksjon uten relevante bivirkninger i en liten gruppe SBMA-pasienter. For å etablere sikkerhet og effekt av clenbuterol som en kur for SBMA, gjennomfører vi en multisenter, fase II, randomisert, dobbeltblind, parallellgruppe, enkeltdose, placebokontrollert studie. Faktisk, basert på våre foreløpige data, gjenstår noen bekymringer å løse:

1. I følge våre pilotstudiedata viste clenbuterols effekt på motorisk funksjon et slags "takfenomen" med gangavstandsstabilisering etter 3 måneders behandling. Dette kan være et resultat av den velkjente beta-adrenoreseptor-desensibiliseringen etter kontinuerlig aktivering av beta-adrenoreseptorer. Det er generelt anerkjent at minimering av reseptordesensibilisering krever en doseringsplan som inkluderer perioder med legemiddeladministrering med "medikamentferier".
2. I pilotstudien overvåket vi hovedsakelig sykdomsprogresjon basert på 6MWT, da det ble ansett som det mest sensitive utfallsmålet på studietidspunktet. Et relevant problem i SBMA kliniske studier er mangelen på sensitive tiltak for å oppdage kliniske endringer i en relativt sakte progressiv sykdom som SBMA. Dette hindrer gjennomførbarheten av kliniske studier i SBMA. Vi implementerer derfor et nasjonalt og internasjonalt nettverk av SBMA-henvisningssentre med sikte på blant annet å teste gjennomførbarheten og responsen til de nye utfallsmålene. Nylig har en ekspertarbeidsgruppe konstruert den første spesifikke skalaen for SBMA (SBMAFRS) ved å tilpasse ALSFRS-R (Hashizume et al, 2015). Voksenmyopativurderingsverktøyet (AMAT), et ytelsesbasert batteri, har også blitt validert for å vurdere funksjon og utholdenhet hos voksne med SBMA (Harris-Love Mo et al., 2014). Vi har også foreslått og validert den såkalte "6K-skalaen", som er den første skalaen dedikert til evaluering av pærefunksjoner i SBMA. Det er laget av 6 delpoeng og en totalscore (MAX poengsum = 61). Vi viste sterk korrelasjon mellom 6K totalscore og SBMAFRS totalscore og delscore, AMAT score og 6MWT verdier (Giorgia et al, 2019). Målingen av muskelatrofi og dens fettsubstitusjon ved hjelp av MRI Dixon-sekvensene av lår og ben kan være et nytt mål for følsomhet for endring av sykdomsprogresjon som allerede er demonstrert ved Charcot-Marie-Tooth sykdom (CMT) og andre nevromuskulære sykdommer (Morrow et al, 2016). Til slutt har andre (Hashizume, 2012) og oss (Lombardi et al, 2020) funnet at plasmakreatinin, en markør for muskelmasse og funksjon, viste signifikant endring over en ettårsperiode i SBMA;
3. Selv om clenbuterol generelt ble godt tolerert, oppdaget vi i vår forrige pilotstudie en økning i CK-verdier, hvis betydning er usikker. Overvåking av muskelmasse og sammensetning ved hjelp av MR Dixon-sekvenser av lår kan oppdage potensiell medikamentrelatert muskelskade;
4. Kliniske studier uten kontroll/placeboarm er mangelfulle når det gjelder å fastslå de sanne effektene av enhver intervensjon, som ellers er pålitelig med en dobbeltblind placebokontrollert protokoll.